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PGM1

La fosfoglucomutasa-1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PGM1 . [5] [6] [7] La ​​proteína codificada por este gen es una isoenzima de la fosfoglucomutasa (PGM) y pertenece a la familia de las fosfohexosas mutasas . Existen varias isoenzimas PGM, que están codificadas por diferentes genes y catalizan la transferencia de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de la glucosa . En la mayoría de los tipos de células, esta isoenzima PGM es predominante y representa aproximadamente el 90% de la actividad total de PGM. En los glóbulos rojos , la PGM2 es una isoenzima importante. Este gen es altamente polimórfico. Las mutaciones en este gen causan el síndrome CDG tipo 1t (CDG1T, antes conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIV). En este gen se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas. [Proporcionado por RefSeq, marzo de 2010] [7]

Estructura

El gen PGM1 está localizado en el primer cromosoma, siendo su región específica 1p31. [8] El gen PGM1 completo abarca más de 65 kb y contiene 11 exones, y los sitios de las dos mutaciones que forman la base molecular del polimorfismo común de la proteína PGM1 se encuentran en los exones 4 y 8 y están separados por 18 kb. Dentro de esta región hay un sitio de recombinación intragénica . Hay dos primeros exones empalmados alternativamente , uno de los cuales, el exón 1A, se transcribe en una amplia variedad de tipos de células; el otro, el exón 1B, se transcribe en tejido muscular rápido . El exón 1A se transcribe a partir de un promotor que tiene las características estructurales de un promotor de mantenimiento pero se encuentra a más de 35 kb aguas arriba del exón 2. El exón 1B se encuentra a 6 kb aguas arriba del exón 2 dentro del primer intrón grande del transcrito PGM1 expresado de forma ubicua. La forma de músculo rápido de PGM1 se caracteriza por 18 residuos de aminoácidos adicionales en su extremo N-terminal. Las comparaciones de secuencias muestran que los exones 1A y 1B están relacionados estructuralmente y han surgido por duplicación. [9]

PGM1 es una proteína monomérica con 562 aminoácidos y cuatro dominios estructurales dispuestos en forma de corazón. El sitio activo se encuentra en una gran hendidura central, formada por más de 80 residuos. El sitio activo se puede segregar en cuatro regiones altamente conservadas que contribuyen a la catálisis y la unión del sustrato. [10] Estas regiones son: el residuo de fosfoserina que participa en la transferencia de fosforilo ; el bucle de unión de metal; un bucle de unión de azúcar; y el sitio de unión de fosfato que interactúa con el grupo fosfato del sustrato. [11] La hendidura del sitio activo de PGM1 depende de los cuatro dominios estructurales de la enzima para su integridad estructural. [12] [13]

Función

Las vías bioquímicas necesarias para utilizar la glucosa como fuente de carbono y energía están altamente conservadas desde las bacterias hasta los humanos. PGM1 es una enzima conservada evolutivamente que regula uno de los puntos metabólicos de tráfico de carbohidratos más importantes en organismos procarióticos y eucariotas, catalizando la interconversión bidireccional de glucosa 1-fosfato (G-1-P) y glucosa 6-fosfato (G-6). -PAG). En una dirección, el G-1-P producido a partir del catabolismo de la sacarosa se convierte en G-6-P, el primer intermediario en la glucólisis . En la otra dirección, la conversión de G-6-P en G-1-P genera un sustrato para la síntesis de UDP-glucosa , que es necesaria para la síntesis de una variedad de constituyentes celulares, incluidos polímeros de la pared celular y glicoproteínas . [14] PGM1 se ha utilizado ampliamente como marcador genético del polimorfismo de isoenzimas en humanos. Se sabe que la PGM se modifica postraduccionalmente mediante glicosilación citoplasmática que no parece regular su actividad enzimática sino que más bien está implicada en la localización de la proteína . [15] Se ha demostrado que la glucosa 1,6 bisfosfato (Glc-1, 6-P2), un poderoso regulador del metabolismo de los carbohidratos, es un potente activador de PGM. PGM1 también se modifica mediante fosforilación en Ser108 como parte de su mecanismo catalítico. Se ha demostrado que esto lo realiza Pak1, una quinasa de señalización previamente identificada . [dieciséis]

Significación clínica

La deficiencia de fosfoglucomutasa 1 (PGM1) es un trastorno metabólico hereditario en humanos ( síndrome CDG tipo 1t, CDG1T). Los pacientes afectados muestran múltiples fenotipos de enfermedad, incluida miocardiopatía dilatada , intolerancia al ejercicio y hepatopatía , lo que refleja el papel central de la enzima en el metabolismo de la glucosa/glucógeno. Los fenotipos bioquímicos de los mutantes PGM1 se agrupan en dos grupos: aquellos con catálisis comprometida y aquellos con posibles defectos de plegamiento . En relación con la enzima recombinante de tipo salvaje, ciertos mutantes sin sentido muestran una expresión muy disminuida de proteína soluble y/o una mayor agregación . Por el contrario, otras variantes sin sentido se comportan bien en solución, pero muestran reducciones dramáticas en la actividad enzimática, con K cat /K m a menudo <1,5% del tipo salvaje. También son evidentes cambios modestos en la conformación y flexibilidad de las proteínas en algunas de las variantes con deterioro catalítico. En el caso del mutante G291R, la actividad gravemente comprometida está relacionada con la incapacidad de fosforilar un sitio activo clave, la serina , un requisito previo para la catálisis. Nuestros resultados complementan estudios in vivo previos, que sugieren que tanto el plegamiento incorrecto de las proteínas como el deterioro catalítico pueden desempeñar un papel en la deficiencia de PGM1. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que PGM1 interactúa con la proteína A1 de unión al calcio S100 [18] y S100B . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000079739 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000025791 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (octubre de 1973). "Localización regional de loci para PGM y 6PGD humanos en el cromosoma uno humano mediante el uso de híbridos de células somáticas humanas y de hámster chino". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 70 (10): 2737–40. doi : 10.1073/pnas.70.10.2737 . PMC 427098 . PMID  4517931. 
  6. ^ Whitehouse DB, Putt W, Lovegrove JU, Morrison K, Hollyoake M, Fox MF, Hopkinson DA, Edwards YH (enero de 1992). "Fosfoglucomutasa 1: secuencias completas de ARNm humano y de conejo y mapeo directo de este marcador altamente polimórfico en el cromosoma 1 humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (1): 411–5. Código bibliográfico : 1992PNAS...89..411W. doi : 10.1073/pnas.89.1.411 . PMC 48247 . PMID  1530890. 
  7. ^ ab "Entrez Gene: PGM1 fosfoglucomutasa 1".
  8. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (octubre de 1973). "Localización regional de loci para PGM y 6PGD humanos en el cromosoma uno humano mediante el uso de híbridos de células somáticas humanas y de hámster chino". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 70 (10): 2737–40. doi : 10.1073/pnas.70.10.2737 . PMC 427098 . PMID  4517931. 
  9. ^ Putt W, Ives JH, Hollyoake M, Hopkinson DA, Whitehouse DB, Edwards YH (diciembre de 1993). "Fosfoglucomutasa 1: un gen con dos promotores y un primer exón duplicado". La revista bioquímica . 296 (2): 417–22. doi :10.1042/bj2960417. PMC 1137712 . PMID  8257433. 
  10. ^ Shackelford GS, Regni CA, Beamer LJ (agosto de 2004). "Análisis de trazas evolutivas de la superfamilia alfa-D-fosfohexomutasa". Ciencia de las proteínas . 13 (8): 2130–8. doi :10.1110/ps.04801104. PMC 2279825 . PMID  15238632. 
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  12. ^ Beamer LJ (marzo de 2015). "Las mutaciones en la deficiencia hereditaria de fosfoglucomutasa 1 se asignan a regiones clave de la estructura y función de la enzima". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 38 (2): 243–56. doi :10.1007/s10545-014-9757-9. PMID  25168163. S2CID  10481395.
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