Factor de von Willebrand

Proteína de mamíferos implicada en la coagulación sanguínea

El factor de von Willebrand ( VWF ) ( en alemán: [fɔn ˈvɪləbʁant] ) es una glicoproteína sanguínea que promueve la hemostasia , específicamente, la adhesión plaquetaria . Es deficiente y/o defectuoso en la enfermedad de von Willebrand y está involucrado en muchas otras enfermedades, incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica , el síndrome de Heyde y posiblemente el síndrome hemolítico-urémico . ^[5] Se presume que los niveles plasmáticos aumentados en muchas enfermedades cardiovasculares, neoplásicas, metabólicas (p. ej., diabetes) y del tejido conectivo surgen de cambios adversos en el endotelio y pueden predecir un mayor riesgo de trombosis . ^[6]

Bioquímica

Síntesis

El VWF es una glicoproteína multimérica grande presente en el plasma sanguíneo y producida constitutivamente como VWF ultragrande en el endotelio (en los cuerpos de Weibel-Palade ), los megacariocitos (gránulos α de plaquetas ) y el tejido conectivo subendotelial . ^[5]

Estructura

El monómero básico del VWF es una proteína de 2050 aminoácidos . Cada monómero contiene una serie de dominios específicos con una función específica; los elementos que cabe destacar son: ^[5]

• el dominio D'/D3, que se une al factor VIII ( dominio tipo D del factor von Willebrand ). ^[7]
• El dominio A1, que se une a:
  • receptor GPIb de plaquetas
  • heparina
  • posiblemente colágeno
• El dominio A2, que debe desplegarse parcialmente para exponer el sitio de escisión oculto para la proteasa ADAMTS13 específica que inactiva el VWF al generar multímeros mucho más pequeños. El despliegue parcial se ve afectado por el flujo de cizallamiento en la sangre, por la unión del calcio y por la masa de un "disulfuro vecinal" adyacente a la secuencia en el extremo C del dominio A2. ^{[8] [9]}
• el dominio A3, que se une al colágeno ( dominio tipo A del factor von Willebrand )
• el dominio C4, en el que el motivo RGD se une a la integrina plaquetaria α _IIb β ₃ cuando ésta se activa ( dominio tipo C del factor von Willebrand )
• los otros dominios C, que pueden interactuar en dímeros ER: la proteína más grande muestra seis perlas de dominios (C y similares a C) bajo crio-EM . ^[7]
• el dominio de " nudo de cistina " (en el extremo C-terminal de la proteína), que el VWF comparte con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante β (TGFβ) y la β- gonadotropina coriónica humana (βHCG, de la famosa prueba de embarazo ). ( dominio de tipo C del factor von Willebrand )

Los monómeros son posteriormente N-glicosilados , organizados en dímeros en el retículo endoplásmico y en multímeros en el aparato de Golgi mediante la reticulación de residuos de cisteína a través de enlaces disulfuro . Con respecto a la glicosilación, el VWF es una de las pocas proteínas que transportan antígenos del sistema de grupos sanguíneos ABO . ^[5] Los VWF que salen del Golgi se empaquetan en orgánulos de almacenamiento, cuerpos de Weibel-Palade (WPB) en células endoteliales y gránulos α en plaquetas. ^[10]

Los multímeros del VWF pueden ser extremadamente grandes, >20.000 kDa , y constan de más de 80 subunidades de 250 kDa cada una. Solo los multímeros grandes son funcionales. Algunos productos de escisión que resultan de la producción del VWF también se secretan, pero probablemente no cumplan ninguna función. ^[5]

Monómero y multímeros de VWF.

Función

Interacción del VWF y GP1b alfa. El receptor GP1b en la superficie de las plaquetas permite que la plaqueta se una al VWF, que queda expuesto si se produce un daño en la vasculatura. El dominio A1 del VWF (amarillo) interactúa con el dominio extracelular de GP1ba (azul).

La función principal del factor von Willebrand es unirse a otras proteínas, en particular al factor VIII , y es importante en la adhesión de las plaquetas a los sitios de las heridas. ^[5] No es una enzima y, por lo tanto, no tiene actividad catalítica.

El VWF se une a varias células y moléculas. Las más importantes son: ^[5]

• El factor VIII se une al VWF mientras está inactivo en la circulación; el factor VIII se degrada rápidamente cuando no está unido al VWF. El factor VIII se libera del VWF por la acción de la trombina . En ausencia de VWF, el factor VIII tiene una vida media de 1 a 2 horas; cuando está transportado por el VWF intacto, el factor VIII tiene una vida media de 8 a 12 horas.
• El VWF se une al colágeno, por ejemplo, cuando el colágeno queda expuesto debajo de las células endoteliales debido a un daño que se produce en el vaso sanguíneo. El endotelio también libera VWF, que forma enlaces adicionales entre la glucoproteína Ib/IX/V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno.
• El VWF se une a la GpIb plaquetaria cuando forma un complejo con gpIX y gpV ; esta unión ocurre en todas las circunstancias, pero es más eficiente bajo un alto esfuerzo cortante (es decir, flujo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estrechos, ver más abajo).
• El VWF se une a otros receptores plaquetarios cuando son activados, por ejemplo, por la trombina (es decir, cuando se ha estimulado la coagulación).

El factor de von Willebrand desempeña un papel importante en la coagulación sanguínea. Por lo tanto, la deficiencia o disfunción del factor de von Willebrand (enfermedad de von Willebrand) conduce a una tendencia al sangrado, que es más evidente en los tejidos que tienen un alto flujo sanguíneo en vasos estrechos. De los estudios se desprende que el factor de von Willebrand se desenrolla en estas circunstancias, lo que desacelera el paso de plaquetas. ^[5] Investigaciones recientes también sugieren que el factor de von Willebrand está involucrado en la formación de los propios vasos sanguíneos , lo que explicaría por qué algunas personas con enfermedad de von Willebrand desarrollan malformaciones vasculares (predominantemente en el tracto digestivo ) que pueden sangrar excesivamente . ^[11]

Catabolismo

La descomposición biológica ( catabolismo ) del VWF está mediada en gran medida por la enzima ADAMTS13 (acrónimo de " una metaloproteasa similar a una desintegrina con motivo de trombospondina tipo 1 n.º 13 "). Se trata de una metaloproteinasa que escinde el VWF entre la tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 (o 1605-1606 del gen) en el dominio A2. Esto descompone los multímeros en unidades más pequeñas, que son degradadas por otras peptidasas . ^[12]

La vida media del vWF en el plasma humano es de alrededor de 16 horas; la variación de la glicosilación en las moléculas de vWF de diferentes individuos da como resultado un rango más amplio de 4,2 a 26 horas. Las células hepáticas, así como los macrófagos, absorben el vWF para su depuración a través de ASGPR y LRP1 . SIGLEC5 y CLEC4M también reconocen el vWF. ^[10]

Papel en la enfermedad

Los defectos hereditarios o adquiridos del VWF conducen a la enfermedad de von Willebrand (vWD), una diátesis hemorrágica de la piel y las membranas mucosas, que causa hemorragias nasales , menorragia y hemorragia gastrointestinal . El punto en el que se produce la mutación determina la gravedad de la diátesis hemorrágica. Hay tres tipos (I, II y III), y el tipo II se divide a su vez en varios subtipos. El tratamiento depende de la naturaleza de la anomalía y de la gravedad de los síntomas. ^[13] La mayoría de los casos de vWD son hereditarios, pero las anomalías del VWF pueden ser adquiridas; la estenosis de la válvula aórtica , por ejemplo, se ha relacionado con la vWD tipo IIA, que causa hemorragia gastrointestinal , una asociación conocida como síndrome de Heyde . ^[14]

En la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome hemolítico urémico (SHU), la ADAMTS13 es deficiente o ha sido inhibida por anticuerpos dirigidos a la enzima. Esto conduce a una disminución de la degradación de los multímeros ultragrandes del VWF y a una anemia hemolítica microangiopática con depósito de fibrina y plaquetas en los vasos pequeños y necrosis capilar. En la PTT, el órgano más obviamente afectado es el cerebro; en el SHU, el riñón. ^[15]

Los niveles más elevados de VWF son más comunes entre las personas que han tenido un accidente cerebrovascular isquémico (por coagulación sanguínea) por primera vez. ^[16] La aparición no se ve afectada por ADAMTS13, y el único factor genético significativo es el grupo sanguíneo de la persona . Se encontró que los niveles plasmáticos elevados de VWF eran un predictor independiente de sangrado importante en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados . ^[17] VWF es un marcador de disfunción endotelial y está constantemente elevado en la fibrilación auricular, asociado con resultados adversos. ^[18]

Historia

El nombre de VWF se debe a Erik Adolf von Willebrand , un médico finlandés que en 1926 describió por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en familias de Åland . Aunque von Willebrand no identificó la causa definitiva, distinguió la enfermedad de von Willebrand (vWD) de la hemofilia y otras formas de diátesis hemorrágica . ^[19]

En la década de 1950, se demostró que la enfermedad de von Willebrand era causada por una deficiencia de un factor plasmático (en lugar de ser causada por trastornos plaquetarios) y, en la década de 1970, se purificó la proteína VWF. ^[5] Harvey J. Weiss ^[20] y sus colaboradores desarrollaron un ensayo cuantitativo para la función de VWF que sigue siendo un pilar de la evaluación de laboratorio para la enfermedad de von Willebrand hasta el día de hoy. ^[21]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor von Willebrand interactúa con el colágeno tipo I, alfa 1. [ ^22]

Recientemente, se ha informado que la cooperación y las interacciones dentro de los factores de von Willebrand mejoran la probabilidad de adsorción en la hemostasia primaria. Dicha cooperación se demuestra calculando la probabilidad de adsorción del VWF que fluye una vez que cruza otro adsorbido. Dicha cooperación se mantiene dentro de un amplio rango de velocidades de corte. ^[23]

Véase también

• Enfermedad de von Willebrand
• Síndrome de Bernard-Soulier

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110799 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001930 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Sadler JE (1998). "Bioquímica y genética del factor de von Willebrand". Revisión anual de bioquímica . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . PMID  9759493.
6. Shahidi M (2017). "Trombosis y factor de von Willebrand". Trombosis y embolia: de la investigación a la práctica clínica . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 906. págs. 285–306. doi :10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. Número de identificación personal  27628010.
7. Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (julio de 2012). "Relaciones de secuencia y estructura dentro del factor de von Willebrand". Blood . 120 (2): 449–458. doi :10.1182/blood-2012-01-405134. PMC 3398765 . PMID  22490677. 
8. Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG (julio de 2011). "El calcio modula la detección de fuerza mediante el dominio A2 del factor von Willebrand". Comunicaciones de la naturaleza . 2 : 385. Código Bib : 2011NatCo...2..385J. doi : 10.1038/ncomms1385. PMC 3144584 . PMID  21750539. 
9. Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (junio de 2010). "La importancia de las cisteínas vecinales, C1669 y C1670, para la función del dominio del factor A2 de von Willebrand". Blood . 115 (23): 4910–4913. doi :10.1182/blood-2009-12-257949. PMC 2890177 . PMID  20354169. 
10. Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (marzo de 2015). "Biosíntesis, secreción y depuración del factor von Willebrand: conectando los extremos". Blood . 125 (13): 2019–2028. doi : 10.1182/blood-2014-06-528406 . PMID  25712991. S2CID  27785232.
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Enlaces externos

• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia del factor de von Willebrand. Incluye: enfermedad de von Willebrand tipo 1, enfermedad de von Willebrand tipo 2A, enfermedad de von Willebrand tipo 2B, enfermedad de von Willebrand tipo 2M, enfermedad de von Willebrand tipo 2N y enfermedad de von Willebrand tipo 3
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04275 (factor de von Willebrand) en PDBe-KB .