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Factor IX

El factor IX ( EC 3.4.21.22), también conocido como factor Christmas , es una de las serina proteasas implicadas en la coagulación ; pertenece a la familia de las peptidasas S1. La deficiencia de esta proteína causa hemofilia B.

Se descubrió en 1952 después de que a un niño llamado Stephen Christmas se le detectara una deficiencia de este factor exacto, lo que le provocaba hemofilia . [5] El factor de coagulación IX está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]

Fisiología

La coagulación sanguínea y la vía de la proteína C.

El factor IX se produce como un zimógeno , un precursor inactivo. Se procesa para eliminar el péptido señal , se glicosila y luego se escinde por el factor XIa (de la vía de contacto) o el factor VIIa (de la vía del factor tisular) para producir una forma de dos cadenas, donde las cadenas están unidas por un puente disulfuro . [7] [8] Cuando se activa en el factor IXa , en presencia de Ca 2+ , fosfolípidos de membrana y un cofactor del factor VIII, hidroliza un enlace arginina - isoleucina en el factor X para formar el factor Xa.

El factor IX es inhibido por la antitrombina . [7]

La expresión del factor IX aumenta con la edad en humanos y ratones. En modelos de ratón, las mutaciones dentro de la región promotora del factor IX tienen un fenotipo dependiente de la edad. [9]

Arquitectura de dominio

Los factores VII , IX y X desempeñan papeles clave en la coagulación sanguínea y también comparten una arquitectura de dominio común. [10] La proteína del factor IX se compone de cuatro dominios proteicos : el dominio Gla , dos copias en tándem del dominio EGF y un dominio de peptidasa similar a tripsina C-terminal que lleva a cabo la escisión catalítica.

Arquitectura del dominio de la proteína del factor IX humano, donde cada dominio de proteína está representado por un cuadro de color

Se ha demostrado que el dominio EGF N-terminal es al menos en parte responsable de la unión del factor tisular . [10] Wilkinson et al . concluyen que los residuos 88 a 109 del segundo dominio EGF median la unión a las plaquetas y el ensamblaje del complejo activador del factor X. [11]

Se han resuelto las estructuras de los cuatro dominios. Se determinó la estructura de los dos dominios EGF y del dominio similar a la tripsina para la proteína de cerdo. [12] La estructura del dominio Gla, que es responsable de la unión de fosfolípidos dependiente de Ca(II), también se determinó mediante RMN . [13]

Se han resuelto varias estructuras de mutantes "superactivos", [14] que revelan la naturaleza de la activación del factor IX por otras proteínas en la cascada de coagulación.

Genética

En los humanos, el gen F9 se encuentra en el cromosoma X en la posición q27.1.

Debido a que el gen del factor IX se encuentra en el cromosoma X (Xq27.1-q27.2), las mutaciones de pérdida de función del mismo son recesivas ligadas al cromosoma X : los hombres experimentan el fenotipo de la enfermedad con mucha más frecuencia que las mujeres. Se han descubierto al menos 534 mutaciones causantes de enfermedad en este gen. [15] El gen F9 fue clonado por primera vez en 1982 por Kotoku Kurachi y Earl Davie . [16]

Polly , una oveja Poll Dorset transgénica clonada que porta el gen del factor IX, fue producida por el Dr. Ian Wilmut en el Instituto Roslin en 1997. [17]

Papel en la enfermedad

La deficiencia del factor IX causa la enfermedad de Christmas ( hemofilia B ). [5] Se han descrito más de 3000 variantes del factor IX, que afectan al 73% de los 461 residuos; [22] algunas no causan síntomas, pero muchas provocan un trastorno hemorrágico importante. La mutación original de la enfermedad de Christmas se identificó mediante la secuenciación del ADN de Christmas, que reveló una mutación que cambió una cisteína a una serina. [23] El factor IX recombinante se utiliza para tratar la enfermedad de Christmas. Las formulaciones incluyen:

Algunas mutaciones raras del factor IX dan lugar a una actividad de coagulación elevada y pueden provocar enfermedades de la coagulación, como la trombosis venosa profunda . Esta mutación con ganancia de función hace que la proteína sea hiperfuncional y se asocia con la trombofilia familiar de aparición temprana. [36]

La deficiencia del factor IX se trata mediante la inyección de factor IX purificado producido mediante clonación en diversos vectores animales o de células animales. El ácido tranexámico puede ser útil en pacientes sometidos a cirugía que han heredado la deficiencia del factor IX para reducir el riesgo perioperatorio de sangrado. [37]

La EAHAD compila y mantiene una lista de todas las mutaciones del factor IX. [38]

El factor IX de coagulación está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000101981 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031138 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, Dacie JV, Pitney WR (diciembre de 1952). "Enfermedad de Christmas: una afección que anteriormente se confundía con hemofilia". British Medical Journal . 2 (4799): 1378–82. doi :10.1136/bmj.2.4799.1378. PMC 2022306 . PMID  12997790. 
  6. ^ ab Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista de 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . OMS/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ ab Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (junio de 1978). "Activación del factor IX humano (factor de Navidad)". Revista de investigación clínica . 61 (6): 1528–38. doi :10.1172/JCI109073. PMC 372679 . PMID  659613. 
  8. ^ Taran LD (julio de 1997). "Factor IX del sistema de coagulación sanguínea: una revisión". Bioquímica. Biokhimiia . 62 (7): 685–93. PMID  9331959.
  9. ^ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (septiembre de 1995). "Regulación específica de la edad de la expresión del gen del factor de coagulación IX en ratones normales y transgénicos". Blood . 86 (6): 2198–205. doi : 10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . PMID  7662969.
  10. ^ ab Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (febrero de 2002). "El dominio similar al factor de crecimiento epidérmico N-terminal en el factor IX y el factor X representa un motivo de reconocimiento importante para la unión al factor tisular". The Journal of Biological Chemistry . 277 (5): 3622–31. doi : 10.1074/jbc.M111202200 . PMID  11723140.
  11. ^ Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN (febrero de 2002). "El dominio del segundo factor de crecimiento epidérmico (EGF2) del factor IXa media la unión plaquetaria y el ensamblaje del complejo activador del factor X". The Journal of Biological Chemistry . 277 (8): 5734–41. doi : 10.1074/jbc.M107753200 . PMID  11714704.
  12. ^ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (octubre de 1995). "Estructura de rayos X del factor de coagulación IXa: sitio activo y estructura del módulo relacionada con la actividad de la Xasa y la hemofilia B". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (21): 9796–800. Bibcode :1995PNAS...92.9796B. doi : 10.1073/pnas.92.21.9796 . PMC 40889 . PMID  7568220. 
  13. ^ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (septiembre de 1995). "Estructura del dominio rico en ácido gamma-carboxiglutámico unido al ion calcio del factor IX". Bioquímica . 34 (38): 12126–37. doi :10.1021/bi00038a005. PMID  7547952.
  14. ^ Zögg T, Brandstetter H (diciembre de 2009). "Base estructural de la activación asistida por cofactores y sustratos del factor de coagulación humano IXa". Estructura . 17 (12): 1669–78. doi : 10.1016/j.str.2009.10.011 . PMID  20004170.
  15. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  16. ^ Kurachi K, Davie EW (noviembre de 1982). "Aislamiento y caracterización de un ADNc que codifica el factor IX humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 79 (21): 6461–4. Bibcode :1982PNAS...79.6461K. doi : 10.1073/pnas.79.21.6461 . PMC 347146 . PMID  6959130. 
  17. ^ Nicholl D. (2002). Introducción a la ingeniería genética. Segunda edición . Cambridge University Press. pág. 257.
  18. ^ ab "Rixubis EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 19 de diciembre de 2014. Consultado el 1 de junio de 2024 .
  19. ^ "Autorizaciones de nuevos medicamentos de Health Canada: aspectos destacados de 2016". Health Canada . 14 de marzo de 2017 . Consultado el 7 de abril de 2024 .
  20. ^ "Alprolix EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 8 de junio de 2007. Consultado el 7 de junio de 2024 .
  21. ^ "Refixia (Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 13 de septiembre de 2024. Consultado el 15 de septiembre de 2024 .
  22. ^ Goodeve AC (2015). "Hemofilia B: Patogénesis molecular y análisis de mutaciones". Revista de trombosis y hemostasia . 13 (7): 1184–1195. doi :10.1111/jth.12958. PMC 4496316 . PMID  25851415. 
  23. ^ Taylor SA, Duffin J, Cameron C, Teitel J, Garvey B, Lillicrap DP (enero de 1992). "Caracterización de la mutación original de la enfermedad de Christmas (cisteína 206----serina): del reconocimiento clínico a la patogénesis molecular". Trombosis y hemostasia . 67 (1): 63–5. doi :10.1055/s-0038-1648381. PMID  1615485. S2CID  25251813.
  24. ^ «Benefix EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 17 de junio de 2020. Consultado el 17 de junio de 2020 .
  25. ^ «EPAR de Idelvion». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 17 de junio de 2020. Consultado el 17 de junio de 2020 .
  26. ^ «Alprolix EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 11 de agosto de 2020. Consultado el 17 de junio de 2020 .
  27. ^ «Refixia EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 18 de junio de 2020. Consultado el 17 de junio de 2020 .
  28. ^ "Benefix (kit recombinante del factor de coagulación ix". DailyMed . 1 de marzo de 2023. Archivado desde el original el 29 de enero de 2023 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  29. ^ "Idelvion- kit humano recombinante de factor ix de coagulación". DailyMed . 30 de junio de 2023. Archivado desde el original el 27 de enero de 2023 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  30. ^ "Alprolix (factor de coagulación ix- recombinante, kit de proteína de fusión fc". DailyMed . 25 de mayo de 2023. Archivado desde el original el 7 de febrero de 2023 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  31. ^ "Ixinity (kit recombinante del factor de coagulación ix". DailyMed . 23 de febrero de 2021. Archivado desde el original el 28 de septiembre de 2023 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  32. ^ "Ixinity (kit recombinante del factor de coagulación ix". DailyMed . 9 de enero de 2024. Archivado desde el original el 3 de diciembre de 2022 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  33. ^ "Rebinyn ((coagulation factor ix- recombinant, glycopegylated kit". DailyMed . 11 de agosto de 2022. Archivado desde el original el 29 de noviembre de 2022 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  34. ^ "Rixubis (kit recombinante del factor de coagulación ix". DailyMed . 22 de marzo de 2023. Archivado desde el original el 2 de julio de 2022 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  35. ^ "Alphanine SD (coagulation factor ix- human kit". DailyMed . 18 de enero de 2024. Archivado desde el original el 18 de febrero de 2024 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .
  36. ^ Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR (octubre de 2009). "Trombofilia ligada al cromosoma X con un factor IX mutante (factor IX Padua)". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 361 (17): 1671–5. doi : 10.1056/NEJMoa0904377 . hdl : 11577/2438365 . PMID  19846852.
  37. ^ Rossi M, Jayaram R, Sayeed R (septiembre de 2011). "¿Los pacientes con hemofilia sometidos a cirugía cardíaca obtienen buenos resultados quirúrgicos?". Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery . 13 (3): 320–31. doi : 10.1510/icvts.2011.272401 . PMID  21712351.
  38. ^ "Inicio: Base de datos de variantes genéticas del factor 9 de la EAHAD". Archivado desde el original el 28 de octubre de 2020. Consultado el 23 de octubre de 2020 .

Lectura adicional

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