La corrección cinética (o amplificación cinética ) es un mecanismo de corrección de errores en reacciones bioquímicas , propuesto de forma independiente por John Hopfield (1974) y Jacques Ninio (1975). La corrección cinética permite a las enzimas discriminar entre dos posibles vías de reacción que conducen a productos correctos o incorrectos con una precisión superior a la que uno predeciría basándose en la diferencia en la energía de activación entre estas dos vías. [1] [2]
Se obtiene una mayor especificidad introduciendo un paso irreversible que sale de la vía, donde los intermediarios de reacción que conducen a productos incorrectos tienen más probabilidades de salir prematuramente de la vía que los intermediarios de reacción que conducen al producto correcto. Si el paso de salida es rápido en relación con el siguiente paso en la ruta, la especificidad se puede aumentar en un factor de hasta la relación entre las dos constantes de tasa de salida. (Si el siguiente paso es rápido en relación con el paso de salida, la especificidad no aumentará porque no habrá tiempo suficiente para que se produzca la salida). Esto se puede repetir más de una vez para aumentar aún más la especificidad.
En la síntesis de proteínas , la tasa de error es del orden de . Esto significa que cuando un ribosoma hace coincidir los anticodones del ARNt con los codones del ARNm , hace coincidir las secuencias complementarias correctamente casi todo el tiempo. Hopfield señaló que debido a lo similares que son los sustratos (la diferencia entre un codón incorrecto y un codón correcto puede ser tan pequeña como una diferencia en una sola base), una tasa de error tan pequeña es inalcanzable con un mecanismo de un solo paso. Tanto el ARNt correcto como el incorrecto pueden unirse al ribosoma, y si el ribosoma sólo puede discriminar entre ellos mediante la coincidencia complementaria del anticodón, debe confiar en la pequeña diferencia de energía libre entre la unión de tres bases complementarias coincidentes o sólo dos.
Una máquina de un solo uso que prueba si los codones coinciden o no examinando si el codón y el anticodón están unidos no podrá distinguir entre el codón incorrecto y el correcto con una tasa de error menor, a menos que la diferencia de energía libre sea al menos 9,2. kT , que es mucho mayor que la diferencia de energía libre para la unión de un solo codón. Se trata de un límite termodinámico, por lo que no se puede evadir construyendo una máquina diferente. Sin embargo, esto puede superarse mediante la corrección cinética, que introduce un paso irreversible mediante la entrada de energía. [3]
Otro mecanismo de reconocimiento molecular, que no requiere gasto de energía libre, es el de la corrección conformacional . También se puede formar el producto incorrecto, pero hidrolizarse a una velocidad mayor que el producto correcto, lo que brinda la posibilidad de una especificidad teóricamente infinita cuanto más tiempo se deje funcionar esta reacción, pero también a costa de grandes cantidades del producto correcto. (Por tanto, existe un equilibrio entre la producción del producto y su eficiencia). La actividad hidrolítica puede estar en la misma enzima, como en las ADN polimerasas con funciones de edición, o en diferentes enzimas.
Hopfield sugirió una forma sencilla de lograr tasas de error más pequeñas utilizando un trinquete molecular que requiere muchos pasos irreversibles, cada uno de los cuales prueba para ver si las secuencias coinciden. En cada paso, se gasta energía y aumenta la especificidad (la proporción entre sustrato correcto e incorrecto en ese punto de la vía).
El requerimiento de energía en cada paso del trinquete se debe a la necesidad de que los pasos sean irreversibles; Para que la especificidad aumente, la entrada del sustrato y del análogo debe ocurrir en gran medida a través de la vía de entrada y la salida en gran medida a través de la vía de salida. Si la entrada fuera un equilibrio, los pasos anteriores formarían un preequilibrio y se perderían los beneficios de especificidad de la entrada en la vía (menos probable para el análogo del sustrato); Si el paso de salida fuera un equilibrio, entonces el análogo del sustrato podría volver a entrar en la vía a través del paso de salida, evitando por completo la especificidad de los pasos anteriores.
Aunque una prueba no podrá discriminar entre secuencias coincidentes y no coincidentes en una fracción de las veces, dos pruebas fallarán solo una vez y N pruebas fallarán la mayor parte del tiempo. En términos de energía libre, el poder de discriminación de N pruebas sucesivas para dos estados con energía libre es el mismo que una prueba entre dos estados con energía libre .
Para lograr una tasa de error de se requieren varios pasos de comparación. Hopfield predijo, basándose en esta teoría, que hay un trinquete de varias etapas en el ribosoma que prueba la coincidencia varias veces antes de incorporar el siguiente aminoácido a la proteína.
Los procesos bioquímicos que utilizan la corrección cinética para mejorar la especificidad implementan el trinquete de varios pasos que induce retrasos mediante una variedad de redes bioquímicas distintas. No obstante, muchas de estas redes dan como resultado tiempos hasta la finalización del ensamblaje molecular y los pasos de revisión (también conocidos como tiempo del primer paso ) que se acercan a una forma exponencial casi universal para altas tasas de revisión y grandes tamaños de red. [10] Dado que los tiempos de finalización exponenciales son característicos de un proceso de Markov de dos estados , esta observación hace que la corrección cinética sea uno de los pocos ejemplos de procesos bioquímicos donde la complejidad estructural da como resultado una dinámica fenomenológica a gran escala mucho más simple.
El aumento de la especificidad, o el factor de amplificación general de una red de corrección cinética que puede incluir múltiples vías y especialmente bucles, está íntimamente relacionado con la topología de la red: la especificidad crece exponencialmente con el número de bucles en la red. [11] [12] Un ejemplo es la recombinación homóloga en la que el número de bucles aumenta como el cuadrado de la longitud del ADN. [5] [6] El tiempo de finalización universal surge precisamente en este régimen de gran número de bucles y alta amplificación. [11]
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