Las cecropinas son péptidos antimicrobianos . [1] [2] Se aislaron por primera vez de la hemolinfa de Hyalophora cecropia , de donde se derivó el término cecropina. Las cecropinas lisan las membranas celulares bacterianas; también inhiben la absorción de prolina y causan membranas permeables.
Las cecropinas [3] [4] [5] constituyen una parte principal del sistema inmunológico innato de los insectos . Las cecropinas son proteínas pequeñas de entre 31 y 37 aminoácidos de longitud y son activas contra bacterias grampositivas y gramnegativas . Las cecropinas aisladas de insectos distintos de Hyalophora cecropia (polilla Cecropia) han recibido varios nombres, como bactericidina, lepidopterina y sarcotoxina . Todos estos péptidos están relacionados estructuralmente.
Los miembros incluyen:
Un derivado de la cecropina B es un polipéptido anticancerígeno (L). Su estructura consiste principalmente en hélices alfa, determinadas mediante RMN en solución. Peso molecular de la proteína = 4203,4 g/mol. [9]
Algunas de las cecropinas (por ejemplo, cecropina A y cecropina B) tienen propiedades anticancerígenas y se denominan péptidos anticancerígenos (ACP). [6] : 3 Se han estudiado los ACP híbridos basados en cecropina A por sus propiedades anticancerígenas. [6] : 7.1
Las actividades anticancerígenas de cecropina B, cecropina P1 y Shiva-1 se demostraron por primera vez con estudios in vitro de líneas celulares de leucemia y linfoma de mamíferos, donde las células eran sensibles a concentraciones de péptidos del orden de 10 −6 M. [10] Dos líneas celulares de cáncer de mama y ovario resistentes a múltiples fármacos también mostraron sensibilidad a los péptidos. [10] Además, se informa que la actividad anticancerígena del péptido se completa dentro de una hora de tratamiento. [10] Los estudios in vivo de células de adenocarcinoma de colon ascítico murino mostraron una tendencia similar, donde los ratones tratados con cecropina B exhibieron un mayor tiempo de supervivencia en comparación con los ratones no tratados. [10] Los estudios estructurales de cecropina B y su derivado cecropina B3 mostraron que la actividad anticancerígena surge de la capacidad de los péptidos antimicrobianos para formar poros en las membranas celulares del carcinoma de estómago. [6] [11] La medición de corrientes eléctricas en las superficies celulares mostró que la cecropina B, pero no la cecropina B3, induce corrientes hacia afuera indicativas de la formación de poros. [11] Además, la cecropina B3 carece de un grupo anfipático presente en la cecropina B, lo que sugiere que este grupo anfipático es necesario para que la cecropina B se inserte en las membranas celulares y forme poros. [11] La cecropina B tiene una fuerte actividad en bacterias, así como en células cancerosas, mientras que la B3 tiene poco efecto en ambas. [11] Cabe destacar que otro derivado, la cecropina B1, tiene dos regiones anfipáticas y exhibe una potente actividad contra líneas celulares de leucemia humana en concentraciones que no afectan a los fibroblastos normales ni a los glóbulos rojos. [6]
Diferentes cecropinas actúan sobre diferentes tipos de células cancerosas humanas y muestran actividad en concentraciones que no son dañinas para las células normales. Por ejemplo, un estudio reciente de las cecropinas A y B demostró una fuerte actividad citotóxica contra cuatro líneas celulares de cáncer de vejiga, mientras que los fibroblastos murinos y humanos benignos no fueron susceptibles a la cecropina A o B. [12] Se ha demostrado que las cecropinas de muchas especies de insectos son activas contra una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano. Por ejemplo, se ha demostrado que Mdcec, una cecropina originaria de la mosca doméstica común, tiene un efecto antiproliferativo en la línea celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 sin afectar a las células hepáticas normales. [13] Los experimentos de citometría de flujo y RT-PCR revelaron que el tratamiento con Mdcec aumentó la expresión de genes proapoptóticos como la caspasa-3, lo que conduce a la muerte de las células cancerosas. [13] Estos mismos genes no mostraron cambios significativos en la expresión en células sanas tras el tratamiento con Mdcec. [13] Esto sugiere un grado de especificidad que es prometedor para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.
Para respaldar aún más la eficacia terapéutica, un estudio de cecropina A afirmó que la cecropina A lisa selectivamente las células leucémicas mientras que ejerce poco efecto sobre los linfocitos normales. [14] En el mismo estudio, los medicamentos de quimioterapia citarabina y 5-fluorouracilo actúan en sinergia con la cecropina A in vitro para mejorar los efectos citotóxicos sobre las células leucémicas. [14] Esto indica potencial para la aplicación terapéutica de péptidos antimicrobianos en el cáncer, donde el tratamiento con cecropinas podría reducir la dosis requerida de medicamentos de quimioterapia, reduciendo los efectos secundarios indeseables. Los principales desafíos para el uso de cecropinas como terapias contra el cáncer son la administración de los péptidos a las células tumorales. [6] [15] La administración repetida de péptidos es necesaria para mantener los niveles sistémicos de cecropinas en concentraciones suficientes para la actividad anticancerígena. [6] [15] Esta necesidad de administración repetida complica los posibles planes de tratamiento. Una alternativa propuesta sugiere el uso de terapia génica para introducir genes de cecropina en células cancerosas. [6] [15] Un estudio en el que se expresaron genes de cecropina en una línea celular de carcinoma de vejiga humana mostró que las células tumorales que portan genes de cecropina tienen una tumorigenicidad reducida, hasta la pérdida completa de la tumorigenicidad en algunos clones celulares. [15]
Estudios más recientes han identificado nuevas cecropinas, que pueden resultar útiles en el desarrollo de terapias contra el cáncer. Por ejemplo, los análisis del genoma y del transcriptoma del gusano de la yema de la picea Choristoneura fumiferana dieron como resultado la identificación de nuevas cecropinas que difieren de las cecropinas caracterizadas previamente en que tienen carga negativa, en lugar de carga positiva. [16] Un motivo similar a BH3 (secuencia de aminoácidos G-[KQR]-[HKQNR]-[IV]-[KQR]) está presente tanto en las cecropinas aniónicas como en las catiónicas, y el análisis sugiere que este motivo puede interactuar con Bcl-2, una proteína implicada en la apoptosis. [16] Un estudio más profundo de la estructura de la cecropina y de las propiedades anticancerígenas puede informar el diseño de nuevas terapias contra el cáncer.
La cecropina A puede destruir las células de E. coli uropatógenas (UPEC) formadoras de biopelículas planctónicas y sésiles , ya sea sola o cuando se combina con el antibiótico ácido nalidíxico , eliminando sinérgicamente la infección in vivo (en el insecto huésped Galleria mellonella ) sin citotoxicidad fuera del objetivo. El mecanismo de acción multiobjetivo implica la permeabilización de la membrana externa seguida de la disrupción de la biopelícula desencadenada por la inhibición de la actividad de la bomba de eflujo y las interacciones con los ácidos nucleicos extracelulares e intracelulares. [17]