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calreticulina

La calreticulina también conocida como calregulina , CRP55 , CaBP3 , proteína similar a la calsequestrina y proteína residente del retículo endoplásmico 60 ( ERp60 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CALR . [5] [6]

La calreticulina es una proteína soluble multifuncional que se une a los iones Ca 2+ (un segundo mensajero en la transducción de señales ), dejándola inactiva. El Ca 2+ está unido con baja afinidad , pero con gran capacidad , y puede liberarse ante una señal (ver trifosfato de inositol ). La calreticulina se encuentra en compartimentos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico y se considera una proteína residente en el RE. [6]

Algunas fuentes consideran que el término "mobilferrina" [7] es el mismo que calreticulina. [8]

Función

La calreticulina se une a las proteínas mal plegadas y evita que sean exportadas desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi .

Una chaperona molecular de control de calidad similar , la calnexina , realiza el mismo servicio para las proteínas solubles que la calreticulina, sin embargo, es una proteína unida a la membrana. Ambas proteínas, calnexina y calreticulina, tienen la función de unirse a oligosacáridos que contienen residuos terminales de glucosa, dirigiéndose así a su degradación. La capacidad de la calreticulina y la calnexina para unirse a los carbohidratos los asocia con la familia de proteínas lectinas . En la función celular normal, la eliminación de los residuos de glucosa del oligosacárido central agregado durante la glicosilación ligada a N es parte del procesamiento de proteínas. Si las enzimas "supervisoras" notan que los residuos están mal plegados, las proteínas dentro del rER volverán a agregar residuos de glucosa para que otras calreticulina/calnexina puedan unirse a estas proteínas y evitar que avancen hacia el Golgi. Esto lleva a estas proteínas plegadas de manera aberrante por un camino por el cual son objetivo de degradación.

Los estudios en ratones transgénicos revelan que la calreticulina es un gen embrionario cardíaco esencial durante el desarrollo. [9]

La calreticulina y la calnexina también son parte integral de la producción de proteínas MHC de clase I. A medida que las cadenas α del MHC clase I recién sintetizadas ingresan al retículo endoplásmico, la calnexina se une a ellas y las retiene en un estado parcialmente plegado. [10] Después de que la β2-microglobulina se une al complejo de carga de péptidos (PLC), la calreticulina (junto con ERp57 ) asume la tarea de acompañar a la proteína MHC de clase I, mientras que la tapasina une el complejo al transportador asociado con el procesamiento de antígenos ( TAP) complejo. Esta asociación prepara al MHC de clase I para unirse a un antígeno para su presentación en la superficie celular.

Regulación de la transcripción

La calreticulina también se encuentra en el núcleo, lo que sugiere que puede tener un papel en la regulación de la transcripción. La calreticulina se une al péptido sintético KLGFFKR, que es casi idéntico a una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de la superfamilia de receptores nucleares . El extremo amino de la calreticulina interactúa con el dominio de unión al ADN del receptor de glucocorticoides y evita que el receptor se una a su elemento de respuesta a glucocorticoides específico . La calreticulina puede inhibir la unión del receptor de andrógenos a su elemento de ADN que responde a hormonas y puede inhibir las actividades transcripcionales del receptor de andrógenos y del receptor de ácido retinoico in vivo, así como la diferenciación neuronal inducida por el ácido retinoico. Por tanto, la calreticulina puede actuar como un modulador importante de la regulación de la transcripción genética por parte de los receptores hormonales nucleares.

Significación clínica

La calreticulina se une a anticuerpos en ciertas áreas de pacientes con lupus sistémico y Sjögren que contienen anticuerpos anti-Ro/SSA . El lupus eritematoso sistémico se asocia con títulos elevados de autoanticuerpos contra la calreticulina, pero la calreticulina no es un antígeno Ro/SS-A. Artículos anteriores se referían a la calreticulina como un antígeno Ro/SS-A, pero esto fue posteriormente refutado. Se encuentra un título elevado de autoanticuerpos contra la calreticulina humana en bebés con bloqueo cardíaco congénito completo de las clases IgG e IgM . [11]

En 2013, dos grupos detectaron mutaciones de calreticulina en la mayoría de pacientes JAK2 negativos/ MPL negativos con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria , lo que convierte a las mutaciones CALR en las segundas más comunes en las neoplasias mieloproliferativas . Todas las mutaciones (inserciones o deleciones) afectaron al último exón, generando un cambio del marco de lectura de la proteína resultante, que crea un nuevo péptido terminal y provoca una pérdida de la señal de retención KDEL del retículo endoplásmico . [12] [13]

Papel en el cáncer

La calreticulina (CRT) se expresa en muchas células cancerosas y desempeña un papel en la promoción de los macrófagos para fagocitar células cancerosas peligrosas. La razón por la que la mayoría de las células no se destruyen es la presencia de otra molécula con señal CD47 , que bloquea la CRT. Por tanto, los anticuerpos que bloquean CD47 podrían resultar útiles como tratamiento contra el cáncer. En modelos de ratones con leucemia mieloide y linfoma no Hodgkin , los anti-CD47 fueron eficaces para eliminar las células cancerosas, mientras que las células normales no se vieron afectadas. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que la calreticulina interactúa con Perforin [15] y NK2 homeobox 1 . [dieciséis]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000179218 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000003814 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ McCauliffe DP, Zappi E, Lieu TS, Michalak M, Sontheimer RD, Capra JD (julio de 1990). "Un autoantígeno humano Ro/SS-A es el homólogo de la calreticulina y es altamente homólogo con el antígeno oncocercal RAL-1 y una" molécula de memoria" de aplysia". La Revista de Investigación Clínica . 86 (1): 332–5. doi :10.1172/JCI114704. PMC 296725 . PMID  2365822. 
  6. ^ ab "Entrez Gene: calreticulina".
  7. ^ Mobilferrina en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  8. ^ Beutler E, West C, Gelbart T (junio de 1997). "HLA-H y proteínas asociadas en pacientes con hemocromatosis". Medicina Molecular . 3 (6): 397–402. doi :10.1007/BF03401686. PMC 2230203 . PMID  9234244. 
  9. ^ Michalak M, Lynch J, Groenendyk J, Guo L, Robert Parker JM, Opas M (noviembre de 2002). "Calreticulina en patología y desarrollo cardíaco". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1600 (1–2): 32–7. doi :10.1016/S1570-9639(02)00441-7. PMID  12445456.
  10. ^ Murphy K (2011). Inmunobiología de Janeway (8ª ed.). Oxford: Taylor y Francis. ISBN 978-0815342434.
  11. ^ "Entrez Gene: CALR calreticulina".
  12. ^ Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Godfrey AL, Hinton J, Martincorena I, Van Loo P, Jones AV, Guglielmelli P, Tarpey P, Harding HP, Fitzpatrick JD, Goudie CT, Ortmann CA, Loughran SJ, Raine K, Jones DR, Butler AP, Teague JW, O'Meara S, McLaren S, Bianchi M, Silber Y, Dimitropoulou D, Bloxham D, Mudie L, Maddison M, Robinson B, Keohane C, Maclean C, Hill K, Orchard K, Tauro S, Du MQ, Greaves M, Bowen D, Huntly BJ, Harrison CN, Cross NC, Ron D, Vannucchi AM , Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR (diciembre de 2013). "Mutaciones somáticas de CALR en neoplasias mieloproliferativas con JAK2 no mutado". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 369 (25): 2391–405. doi :10.1056/NEJMoa1312542. PMC 3966280 . PMID  24325359. 
  13. ^ Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'Antonio E , Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R (diciembre de 2013). "Mutaciones somáticas de calreticulina en neoplasias mieloproliferativas". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 369 (25): 2379–90. doi : 10.1056/NEJMoa1311347 . PMID  24325356.
  14. ^ Chao MP, Jaiswal S, Weissman-Tsukamoto R, Alizadeh AA, Gentles AJ, Volkmer J, Weiskopf K, Willingham SB, Raveh T, Park CY, Majeti R, Weissman IL (diciembre de 2010). "La calreticulina es la señal profagocítica dominante en múltiples cánceres humanos y está contrarrestada por CD47". Medicina traslacional de la ciencia . 2 (63): 63ra94. doi :10.1126/scitranslmed.3001375. PMC 4126904 . PMID  21178137. 
    • Christopher Vaughan (22 de diciembre de 2010). "En un estudio se descubrió que muchas células cancerosas tienen una señal de 'cómeme'". Escuela de Medicina de Stanford . Archivado desde el original el 16 de octubre de 2013.
  15. ^ Andrin C, Pinkoski MJ, Burns K, Atkinson EA, Krahenbuhl O, Hudig D, Fraser SA, Winkler U, Tschopp J, Opas M, Bleackley RC, Michalak M (julio de 1998). "Interacción entre una proteína de unión a Ca2 +, calreticulina, y perforina, un componente de los gránulos de células T citotóxicas". Bioquímica . 37 (29): 10386–94. doi :10.1021/bi980595z. PMID  9671507.
  16. ^ Perrone L, Tell G, Di Lauro R (febrero de 1999). "La calreticulina mejora la actividad transcripcional del factor de transcripción 1 de la tiroides al unirse a su homeodominio". La Revista de Química Biológica . 274 (8): 4640–5. doi : 10.1074/jbc.274.8.4640 . PMID  9988700.

Otras lecturas

enlaces externos