Proteína soluble
La calreticulina también conocida como calregulina , CRP55 , CaBP3 , proteína similar a la calsequestrina y proteína residente del retículo endoplásmico 60 ( ERp60 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CALR . [5] [6]
La calreticulina es una proteína soluble multifuncional que se une a los iones Ca 2+ (un segundo mensajero en la transducción de señales ), dejándola inactiva. El Ca 2+ está unido con baja afinidad , pero con gran capacidad , y puede liberarse ante una señal (ver trifosfato de inositol ). La calreticulina se encuentra en compartimentos de almacenamiento asociados con el retículo endoplásmico y se considera una proteína residente en el RE. [6]
Algunas fuentes consideran que el término "mobilferrina" [7] es el mismo que calreticulina. [8]
Función
La calreticulina se une a las proteínas mal plegadas y evita que sean exportadas desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi .
Una chaperona molecular de control de calidad similar , la calnexina , realiza el mismo servicio para las proteínas solubles que la calreticulina, sin embargo, es una proteína unida a la membrana. Ambas proteínas, calnexina y calreticulina, tienen la función de unirse a oligosacáridos que contienen residuos terminales de glucosa, dirigiéndose así a su degradación. La capacidad de la calreticulina y la calnexina para unirse a los carbohidratos los asocia con la familia de proteínas lectinas . En la función celular normal, la eliminación de los residuos de glucosa del oligosacárido central agregado durante la glicosilación ligada a N es parte del procesamiento de proteínas. Si las enzimas "supervisoras" notan que los residuos están mal plegados, las proteínas dentro del rER volverán a agregar residuos de glucosa para que otras calreticulina/calnexina puedan unirse a estas proteínas y evitar que avancen hacia el Golgi. Esto lleva a estas proteínas plegadas de manera aberrante por un camino por el cual son objetivo de degradación.
Los estudios en ratones transgénicos revelan que la calreticulina es un gen embrionario cardíaco esencial durante el desarrollo. [9]
La calreticulina y la calnexina también son parte integral de la producción de proteínas MHC de clase I. A medida que las cadenas α del MHC clase I recién sintetizadas ingresan al retículo endoplásmico, la calnexina se une a ellas y las retiene en un estado parcialmente plegado. [10] Después de que la β2-microglobulina se une al complejo de carga de péptidos (PLC), la calreticulina (junto con ERp57 ) asume la tarea de acompañar a la proteína MHC de clase I, mientras que la tapasina une el complejo al transportador asociado con el procesamiento de antígenos ( TAP) complejo. Esta asociación prepara al MHC de clase I para unirse a un antígeno para su presentación en la superficie celular.
Regulación de la transcripción
La calreticulina también se encuentra en el núcleo, lo que sugiere que puede tener un papel en la regulación de la transcripción. La calreticulina se une al péptido sintético KLGFFKR, que es casi idéntico a una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de la superfamilia de receptores nucleares . El extremo amino de la calreticulina interactúa con el dominio de unión al ADN del receptor de glucocorticoides y evita que el receptor se una a su elemento de respuesta a glucocorticoides específico . La calreticulina puede inhibir la unión del receptor de andrógenos a su elemento de ADN que responde a hormonas y puede inhibir las actividades transcripcionales del receptor de andrógenos y del receptor de ácido retinoico in vivo, así como la diferenciación neuronal inducida por el ácido retinoico. Por tanto, la calreticulina puede actuar como un modulador importante de la regulación de la transcripción genética por parte de los receptores hormonales nucleares.
Significación clínica
La calreticulina se une a anticuerpos en ciertas áreas de pacientes con lupus sistémico y Sjögren que contienen anticuerpos anti-Ro/SSA . El lupus eritematoso sistémico se asocia con títulos elevados de autoanticuerpos contra la calreticulina, pero la calreticulina no es un antígeno Ro/SS-A. Artículos anteriores se referían a la calreticulina como un antígeno Ro/SS-A, pero esto fue posteriormente refutado. Se encuentra un título elevado de autoanticuerpos contra la calreticulina humana en bebés con bloqueo cardíaco congénito completo de las clases IgG e IgM . [11]
En 2013, dos grupos detectaron mutaciones de calreticulina en la mayoría de pacientes JAK2 negativos/ MPL negativos con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria , lo que convierte a las mutaciones CALR en las segundas más comunes en las neoplasias mieloproliferativas . Todas las mutaciones (inserciones o deleciones) afectaron al último exón, generando un cambio del marco de lectura de la proteína resultante, que crea un nuevo péptido terminal y provoca una pérdida de la señal de retención KDEL del retículo endoplásmico . [12] [13]
Papel en el cáncer
La calreticulina (CRT) se expresa en muchas células cancerosas y desempeña un papel en la promoción de los macrófagos para fagocitar células cancerosas peligrosas. La razón por la que la mayoría de las células no se destruyen es la presencia de otra molécula con señal CD47 , que bloquea la CRT. Por tanto, los anticuerpos que bloquean CD47 podrían resultar útiles como tratamiento contra el cáncer. En modelos de ratones con leucemia mieloide y linfoma no Hodgkin , los anti-CD47 fueron eficaces para eliminar las células cancerosas, mientras que las células normales no se vieron afectadas. [14]
Interacciones
Se ha demostrado que la calreticulina interactúa con Perforin [15] y NK2 homeobox 1 . [dieciséis]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000179218 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000003814 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ McCauliffe DP, Zappi E, Lieu TS, Michalak M, Sontheimer RD, Capra JD (julio de 1990). "Un autoantígeno humano Ro/SS-A es el homólogo de la calreticulina y es altamente homólogo con el antígeno oncocercal RAL-1 y una" molécula de memoria" de aplysia". La Revista de Investigación Clínica . 86 (1): 332–5. doi :10.1172/JCI114704. PMC 296725 . PMID 2365822.
- ^ ab "Entrez Gene: calreticulina".
- ^ Mobilferrina en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- ^ Beutler E, West C, Gelbart T (junio de 1997). "HLA-H y proteínas asociadas en pacientes con hemocromatosis". Medicina Molecular . 3 (6): 397–402. doi :10.1007/BF03401686. PMC 2230203 . PMID 9234244.
- ^ Michalak M, Lynch J, Groenendyk J, Guo L, Robert Parker JM, Opas M (noviembre de 2002). "Calreticulina en patología y desarrollo cardíaco". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1600 (1–2): 32–7. doi :10.1016/S1570-9639(02)00441-7. PMID 12445456.
- ^ Murphy K (2011). Inmunobiología de Janeway (8ª ed.). Oxford: Taylor y Francis. ISBN 978-0815342434.
- ^ "Entrez Gene: CALR calreticulina".
- ^ Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Godfrey AL, Hinton J, Martincorena I, Van Loo P, Jones AV, Guglielmelli P, Tarpey P, Harding HP, Fitzpatrick JD, Goudie CT, Ortmann CA, Loughran SJ, Raine K, Jones DR, Butler AP, Teague JW, O'Meara S, McLaren S, Bianchi M, Silber Y, Dimitropoulou D, Bloxham D, Mudie L, Maddison M, Robinson B, Keohane C, Maclean C, Hill K, Orchard K, Tauro S, Du MQ, Greaves M, Bowen D, Huntly BJ, Harrison CN, Cross NC, Ron D, Vannucchi AM , Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR (diciembre de 2013). "Mutaciones somáticas de CALR en neoplasias mieloproliferativas con JAK2 no mutado". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 369 (25): 2391–405. doi :10.1056/NEJMoa1312542. PMC 3966280 . PMID 24325359.
- ^ Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'Antonio E , Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R (diciembre de 2013). "Mutaciones somáticas de calreticulina en neoplasias mieloproliferativas". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 369 (25): 2379–90. doi : 10.1056/NEJMoa1311347 . PMID 24325356.
- ^ Chao MP, Jaiswal S, Weissman-Tsukamoto R, Alizadeh AA, Gentles AJ, Volkmer J, Weiskopf K, Willingham SB, Raveh T, Park CY, Majeti R, Weissman IL (diciembre de 2010). "La calreticulina es la señal profagocítica dominante en múltiples cánceres humanos y está contrarrestada por CD47". Medicina traslacional de la ciencia . 2 (63): 63ra94. doi :10.1126/scitranslmed.3001375. PMC 4126904 . PMID 21178137.
- Christopher Vaughan (22 de diciembre de 2010). "En un estudio se descubrió que muchas células cancerosas tienen una señal de 'cómeme'". Escuela de Medicina de Stanford . Archivado desde el original el 16 de octubre de 2013.
- ^ Andrin C, Pinkoski MJ, Burns K, Atkinson EA, Krahenbuhl O, Hudig D, Fraser SA, Winkler U, Tschopp J, Opas M, Bleackley RC, Michalak M (julio de 1998). "Interacción entre una proteína de unión a Ca2 +, calreticulina, y perforina, un componente de los gránulos de células T citotóxicas". Bioquímica . 37 (29): 10386–94. doi :10.1021/bi980595z. PMID 9671507.
- ^ Perrone L, Tell G, Di Lauro R (febrero de 1999). "La calreticulina mejora la actividad transcripcional del factor de transcripción 1 de la tiroides al unirse a su homeodominio". La Revista de Química Biológica . 274 (8): 4640–5. doi : 10.1074/jbc.274.8.4640 . PMID 9988700.
Otras lecturas
- Del Bem LE (febrero de 2011). "La historia evolutiva de los genes de calreticulina y calnexina en plantas verdes". Genética . 139 (2): 225–9. doi :10.1007/s10709-010-9544-y. PMID 21222018. S2CID 9228786.
- Coppolino MG, Dedhar S (mayo de 1998). "Calreticulina". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 30 (5): 553–8. doi :10.1016/S1357-2725(97)00153-2. PMID 9693955.
- Brucato A, Grava C, Bortolati M, Ikeda K, Milanesi O, Cimaz R, Ramoni V, Vignati G, Martinelli S, Sadou Y, Borghi A, Tincani A, Chan EK, Ruffatti A (agosto de 2009). "Bloqueo cardíaco congénito no asociado a anticuerpos anti-Ro/La: comparación con casos anti-Ro/La positivos". La Revista de Reumatología . 36 (8): 1744–8. doi :10.3899/jrheum.080737. PMC 2798588 . PMID 19567621.
- Peng RQ, Chen YB, Ding Y, Zhang R, Zhang X, Yu XJ, Zhou ZW, Zeng YX, Zhang XS (mayo de 2010). "La expresión de calreticulina se asocia con la infiltración de células T en el cáncer de colon en estadio IIIB". Revista Mundial de Gastroenterología . 16 (19): 2428–34. doi : 10.3748/wjg.v16.i19.2428 . PMC 2874150 . PMID 20480531.
- Tarr JM, Young PJ, Morse R, Shaw DJ, Haigh R, Petrov PG, Johnson SJ, Winyard PG, Eggleton P (septiembre de 2010). "Un mecanismo de liberación de calreticulina de las células durante la apoptosis". Revista de biología molecular . 401 (5): 799–812. doi :10.1016/j.jmb.2010.06.064. hdl : 10871/20264 . PMID 20624402.
- Abd Alla J, Reeck K, Langer A, Streichert T, Quitterer U (septiembre de 2009). "La calreticulina mejora la maduración y heterodimerización del receptor de bradicinina B2" (PDF) . Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 387 (1): 186–90. doi :10.1016/j.bbrc.2009.07.011. PMID 19580784. Archivado desde el original (PDF) el 3 de mayo de 2021 . Consultado el 9 de diciembre de 2019 .
- Caramelo JJ, Parodi AJ (abril de 2008). "Entrar y salir de los ciclos de calnexina / calreticulina". La Revista de Química Biológica . 283 (16): 10221–5. doi : 10.1074/jbc.R700048200 . PMC 2447651 . PMID 18303019.
- Du XL, Yang H, Liu SG, Luo ML, Hao JJ, Zhang Y, Lin DC, Xu X, Cai Y, Zhan QM, Wang MR (octubre de 2009). "La calreticulina promueve la motilidad celular y mejora la resistencia a los anoikis a través de la vía STAT3-CTTN-Akt en el carcinoma de células escamosas de esófago". Oncogén . 28 (42): 3714–22. doi :10.1038/onc.2009.237. PMID 19684620. S2CID 23543648.
- Gelebart P, Opas M, Michalak M (febrero de 2005). "Calreticulina, una chaperona del retículo endoplásmico que se une a Ca2 +". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 37 (2): 260–6. doi :10.1016/j.biocel.2004.02.030. PMID 15474971.
- Qiu Y, Michalak M (marzo de 2009). "Control transcripcional del gen de la calreticulina en salud y enfermedad". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 41 (3): 531–8. doi :10.1016/j.biocel.2008.06.020. PMID 18765291.
- Zhu Y, Zhang W, Veerapen N, Besra G, Cresswell P (diciembre de 2010). "La calreticulina controla la velocidad de ensamblaje de las moléculas CD1d en el retículo endoplásmico". La Revista de Química Biológica . 285 (49): 38283–92. doi : 10.1074/jbc.M110.170530 . PMC 2992262 . PMID 20861015.
- Talmud PJ, Drenos F, Shah S, Shah T, Palmen J, Verzilli C, Gaunt TR, Pallas J, Lovering R, Li K, Casas JP, Sofat R, Kumari M, Rodriguez S, Johnson T, Newhouse SJ, Dominiczak A , Samani NJ, Caulfield M, Sever P, Stanton A, Shields DC, Padmanabhan S, Melander O, Hastie C, Delles C, Ebrahim S, Marmot MG, Smith GD, Lawlor DA, Munroe PB, Day IN, Kivimaki M, Whittaker J, Humphries SE, Hingorani AD (noviembre de 2009). "Señales de asociación centradas en genes para lípidos y apolipoproteínas identificadas mediante HumanCVD BeadChip". Revista Estadounidense de Genética Humana . 85 (5): 628–42. doi :10.1016/j.ajhg.2009.10.014. PMC 2775832 . PMID 19913121.
- Taner SB, Pando MJ, Roberts A, Schellekens J, Marsh SG, Malmberg KJ, Parham P, Brodsky FM (enero de 2011). "Las interacciones del receptor de células NK KIR3DL1*004 con chaperonas y anticuerpos específicos de conformación revelan un estado plegado funcional así como una retención intracelular predominante". Revista de Inmunología . 186 (1): 62–72. doi :10.4049/jimmunol.0903657. PMC 3129036 . PMID 21115737.
- Tarr JM, Winyard PG, Ryan B, Harries LW, Haigh R, Viner N, Eggleton P (octubre de 2010). "La calreticulina extracelular está presente en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide e inhibe la apoptosis de células T mediada por FasL (CD95L)" (PDF) . Artritis y Reumatismo . 62 (10): 2919–29. doi : 10.1002/art.27602 . hdl :10871/13850. PMID 20533543.
- Kepp O, Gdoura A, Martins I, Panaretakis T, Schlemmer F, Tesniere A, Fimia GM, Ciccosanti F, Burgevin A, Piacentini M, Eggleton P, Young PJ, Zitvogel L, van Endert P, Kroemer G (agosto de 2010). "La lisil ARNt sintetasa es necesaria para la translocación de calreticulina a la superficie celular en la muerte inmunogénica". Ciclo celular . 9 (15): 3072–7. doi :10.4161/cc.9.15.12459. PMID 20699648. S2CID 1963601.
- Sato H, Azuma Y, Higai K, Matsumoto K (octubre de 2009). "Expresión alterada de glicoproteínas en la superficie celular de las células Jurkat durante la apoptosis inducida por etopósido: desprendimiento y translocación intracelular de glicoproteínas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1790 (10): 1198–205. doi :10.1016/j.bbagen.2009.05.019. PMID 19524015.
- Hong C, Qiu X, Li Y, Huang Q, Zhong Z, Zhang Y, Liu X, Sun L, Lv P, Gao XM (octubre de 2010). "Análisis funcional del fragmento 39-272 de calreticulina recombinante: implicaciones para las actividades inmunobiológicas de la calreticulina en la salud y la enfermedad". Revista de Inmunología . 185 (8): 4561–9. doi : 10.4049/jimmunol.1000536 . PMID 20855873.
- Alur M, Nguyen MM, Eggener SE, Jiang F, Dadras SS, Stern J, Kimm S, Roehl K, Kozlowski J, Pins M, Michalak M, Dhir R, Wang Z (agosto de 2009). "Funciones supresoras de la calreticulina en el crecimiento y la metástasis del cáncer de próstata". La Revista Estadounidense de Patología . 175 (2): 882–90. doi : 10.2353/ajpath.2009.080417. PMC 2716982 . PMID 19608864.
- Bailey SD, Xie C, Do R, Montpetit A, Diaz R, Mohan V, Keavney B, Yusuf S, Gerstein HC, Engert JC, Anand S (octubre de 2010). "La variación en el locus NFATC2 aumenta el riesgo de edema inducido por tiazolidinediona en el estudio Evaluación de reducción de la diabetes con ramipril y rosiglitazona (DREAM)". Cuidado de la diabetes . 33 (10): 2250–3. doi :10.2337/dc10-0452. PMC 2945168 . PMID 20628086.
- Nabi MO, Mirabzadeh A, Feizzadeh G, Khorshid HR, Karimlou M, Yeganeh MZ, Asgharian AM, Najmabadi H, Ohadi M (marzo de 2010). "Nuevas mutaciones en el promotor central del gen de la calreticulina y la secuencia codificante en el trastorno esquizoafectivo". Revista Estadounidense de Genética Médica, Parte B. 153B (2): 706–9. doi : 10.1002/ajmg.b.31036. PMID 19760677. S2CID 6959934.
- Schardt JA, Eyholzer M, Timchenko NA, Mueller BU, Pabst T (junio de 2010). "La respuesta de la proteína desplegada suprime CEBPA mediante la inducción de calreticulina en la leucemia mieloide aguda". Revista de Medicina Celular y Molecular . 14 (6B): 1509–19. doi :10.1111/j.1582-4934.2009.00870.x. PMC 3829017 . PMID 19659458.
enlaces externos