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Adipogénesis

Características histológicas de un lipoblasto , también conocido como célula precursora del adipocito o preadipocito.

La adipogénesis es la formación de adipocitos (células grasas) a partir de células madre. [1] Implica 2 fases, determinación y diferenciación terminal. La determinación es la unión de células madre mesenquimales a las células precursoras de adipocitos, también conocidas como lipoblastos o preadipocitos que pierden la capacidad de diferenciarse en otros tipos de células como condrocitos , miocitos y osteoblastos . [2] La diferenciación terminal es la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros. Los adipocitos pueden surgir de preadipocitos residentes en el tejido adiposo o de células progenitoras derivadas de la médula ósea que migran al tejido adiposo. [3]

Adipocitos diferenciados teñidos con Oil Red O

Introducción

Los adipocitos desempeñan un papel vital en la homeostasis energética y procesan la mayor reserva de energía en forma de triglicerol en el cuerpo de los animales. [4] Los adipocitos permanecen en un estado dinámico, comienzan a expandirse cuando la ingesta de energía es mayor que el gasto y experimentan una movilización cuando el gasto de energía excede la ingesta. Este proceso está altamente regulado por hormonas contrarreguladoras a las que estas células son muy sensibles. La hormona insulina promueve la expansión, mientras que las contrahormonas epinefrina , glucagón y ACTH promueven la movilización. La adipogénesis es un proceso de diferenciación celular estrechamente regulado, en el que las células madre mesenquimales se comprometen en preadipocitos y los preadipocitos se diferencian en adipocitos. La diferenciación celular es un cambio de los patrones de expresión genética que la expresión génica multipotente altera la expresión génica específica del tipo de célula. Por lo tanto, los factores de transcripción son cruciales para la adipogénesis. Los factores de transcripción, el receptor activado por el proliferador de peroxis γ (PPARγ) y las proteínas de unión al potenciador CCAAT (C/EBP) son los principales reguladores de la adipogénesis. [5] En comparación con las células de otro linaje, la diferenciación in vitro de las células grasas es auténtica y recapitula la mayoría de las características de la diferenciación in vivo. Las características clave de los adipocitos diferenciados son la detención del crecimiento, el cambio morfológico, la alta expresión de genes lipogénicos y la producción de adipocinas como la adiponectina , la leptina , la resistina (en el ratón, no en los humanos) y el TNF-alfa .

Diferenciación

Los estudios in vitro sobre la diferenciación han utilizado el linaje de preadipocitos precomprometidos, como la línea celular 3T3-L1 y 3T3-F442A, o preadipocitos aislados de la fracción estromal-vascular del tejido adiposo blanco. La diferenciación in vitro es un proceso altamente ordenado. En primer lugar, los preadipocitos proliferantes detienen el crecimiento generalmente por inhibición de contacto. La detención del crecimiento seguida de los primeros eventos, incluyendo un cambio morfológico del preadipocito de la forma de fibroblasto a la forma redonda y la inducción de los factores de transcripción C/EBPβ y C/EBPδ . La segunda fase de la detención del crecimiento es la expresión de dos factores de transcripción clave PPARγ y C/EBPα que promueven la expresión de genes que confieren las características de los adipocitos maduros. Estos genes incluyen la proteína del adipocito (aP2) , el receptor de insulina, la glicerofosfato deshidrogenasa, la sintasa de ácidos grasos, la acetil CoA carboxilasa, el transportador de glucosa tipo 4 (Glut 4) , etc. [6] A través de este proceso, las gotitas de lípidos se acumulan en el adipocito . Sin embargo, las líneas celulares de preadipocitos tienen dificultades para diferenciarse en adipocitos. Los preadipocitos muestran marcadores de superficie CD45 − CD31 − CD34 + CD29 + SCA1 + CD24 + pueden proliferar y diferenciarse en adipocitos in vivo. [7]

Modelos de diferenciación in vitro

Regulaciones transcripcionales

PPARγ

PPARγ es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y es el regulador maestro de la adipogénesis. PPARγ heterodimeriza con el receptor X de retinoides (RXR) y luego se une al ADN, que activa los promotores de los genes posteriores. PPARγ induce genes específicos de las células grasas, incluidos aP2, adiponectina y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) . La activación de PPARγ tiene efectos en varios aspectos de las características de los adipocitos maduros, como cambios morfológicos, acumulación de lípidos y adquisición de sensibilidad a la insulina. [21] PPARγ es necesario y suficiente para promover la diferenciación de las células grasas. PPARγ es necesario para la diferenciación de las células madre embrionarias (células ES) en adipocitos . [22] La expresión de PPARγ en sí misma es suficiente para convertir fibroblastos en adipocitos in vitro. [23] Se ha demostrado que otros factores proadipogénicos como los C/EBP y los factores similares a Krüppel (KLF) inducen al promotor PPARγ . Además, el PPARγ también es necesario para mantener la expresión de genes que caracterizan al adipocito maduro. [24] Las tiazolidinedionas (TZD), agentes antidiabéticos que se utilizan bien como cóctel de diferenciación in vitro, promueven la actividad de PPARγ .

C/EBP

Los factores de transcripción C/EBP son miembros de la clase de cremallera de leucina básica. El AMPc, un inductor de la adipogénesis, puede promover la expresión de C/EBPβ y C/EBPδ . [25] En la etapa temprana de la diferenciación, se cree que el aumento transitorio de los niveles de ARNm y proteína de C/EBPβ y C/EBPδ activa los factores de transcripción adipogénicos, PPARγ y C/EBPα . PPARγ y C/EBPα pueden retroalimentarse para inducir la expresión de cada uno de ellos, así como de sus genes descendentes. [26] C/EBPα también desempeña un papel importante en la sensibilidad a la insulina de los adipocitos. [27] Sin embargo, C/EBPγ suprime la diferenciación, lo que podría deberse a la inactivación por C/EBPβ .

Cascada transcripcional

Aunque PPARγ y C/EBPα son reguladores maestros de la adipogénesis, otros factores de transcripción funcionan en la progresión de la diferenciación. El factor de determinación y diferenciación de adipocitos 1 (ADD1) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 (SREBP1) pueden activar PPARγ mediante la producción de un ligando PPARγ endógeno o promover directamente la expresión de PPARγ . La proteína de unión al elemento sensible a AMPc promueve la diferenciación, mientras que la activación de PPARγ y C/EBPα también responde a la regulación negativa. El factor de células T/factor de unión al potenciador linfoide (TCF/LEF) , [28] GATA2/3, [29] receptor de ácido retinoico α, [30] y SMAD6/7 [31] no afectan la expresión de C/EBPβ y C/EBPδ pero inhiben la inducción de PPARγ y C/EBPα .

Otras regulaciones

Los productos del sistema endocrino como la insulina , el IGF-1 , el AMPc , los glucocorticoides y la triyodotironina inducen eficazmente la adipogénesis en los preadipocitos. [32] [33] [34]

Insulina y IGF1

La insulina regula la adipogénesis a través de la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) . La insulina/IGF1 promueve los factores de transcripción de inducción que regulan la diferenciación terminal.

Señalización Wnt

La señalización Wnt/β-catenina suprime la adipogénesis, al promover la diferenciación de células madre mesenquimales en miocitos y osteocitos pero bloqueando el compromiso con el linaje adipocítico. [35] Wnt/β-catenina inhibe la diferenciación de preadipocitos al inhibir la inducción de PPARγ y C/EBPα .

BMP

Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ). BMP2 puede estimular la determinación de células multipotentes o inducir osteogénesis a través de diferentes heterómeros receptores. [36] Las BMP también promueven la diferenciación de preadipocitos.

Células senescentes

Se ha demostrado que las células progenitoras adiposas senescentes en el tejido adiposo subcutáneo suprimen la diferenciación adipogénica. [37] La ​​adipogénesis reducida en personas obesas se debe al aumento de células senescentes en el tejido adiposo en lugar de una cantidad reducida de células madre/progenitoras. [38]

Referencias

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