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Aminación reductiva

La aminación reductora (también conocida como alquilación reductora ) es una forma de aminación que implica la conversión de un grupo carbonilo en una amina a través de un intermediario imina . El grupo carbonilo es más comúnmente una cetona o un aldehído . Es un método común para producir aminas y se usa ampliamente en la química verde , ya que se puede hacer catalíticamente en un solo recipiente en condiciones suaves. En bioquímica, las enzimas deshidrogenasas usan aminación reductora para producir el aminoácido glutamato. Además, hay investigaciones en curso sobre mecanismos de síntesis alternativos con varios catalizadores metálicos que permiten que la reacción requiera menos energía y condiciones de reacción más suaves. La investigación sobre biocatalizadores, como las imina reductasas , ha permitido una mayor selectividad en la reducción de aminas quirales, que es un factor importante en la síntesis farmacéutica. [1]

Proceso de reacción

La aminación reductora ocurre entre un carbonilo como un aldehído o cetona y una amina en presencia de un agente reductor . [2] Las condiciones de reacción son neutras o débilmente ácidas. [2]

Los intermedios de una reacción de aminación reductora.

La amina reacciona primero con el grupo carbonilo para formar una especie hemiaminal que posteriormente pierde una molécula de agua de manera reversible por bisustitución de alquilimino-de-oxo para formar el intermedio imina. [3] El equilibrio entre aldehído/cetona e imina se desplaza hacia la formación de imina por deshidratación. [2] Esta imina intermedia puede luego aislarse y reducirse con un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro de sodio ) para producir el producto de amina final. [2] La aminación reductora intramolecular también puede ocurrir para proporcionar un producto de amina cíclica si la amina y el carbonilo están en la misma molécula del material de partida. [4]

Hay dos formas de llevar a cabo una reacción de aminación reductora: directa e indirecta. [2]

Aminación reductiva directa

En una reacción directa, los materiales de partida carbonilo y amina y el agente reductor se combinan y las reducciones se realizan secuencialmente. [2] Estas son a menudo reacciones de una sola etapa ya que el intermedio imina no se aísla antes de la reducción final al producto. [2] En cambio, a medida que avanza la reacción, la imina se ve favorecida para la reducción sobre el material de partida carbonilo. [2] Los dos métodos más comunes para la aminación reductora directa son la hidrogenación con catalizadores catalíticos de platino, paladio o níquel y el uso de agentes reductores de hidruro como el cianoborohidruro (NaBH 3 CN). [2]

Aminación reductiva indirecta

La aminación reductora indirecta, también llamada reducción gradual, aísla el intermedio imina. [2] En un paso separado, el intermedio imina aislado se reduce para formar el producto amina. [2]

Diseño de una reacción de aminación reductora

Hay muchas consideraciones que deben tenerse en cuenta al diseñar una reacción de aminación reductora. [5]

  1. Pueden surgir problemas de quimioselectividad ya que el grupo carbonilo también es reducible.
  2. La reacción entre el carbonilo y la amina está en equilibrio, favoreciendo el lado carbonilo a menos que se elimine el agua del sistema.
  3. Pueden aparecer intermedios reducibles en la reacción que pueden afectar la quimioselectividad.
  4. El sustrato de amina, el intermedio de imina o el producto de amina podrían desactivar el catalizador.
  5. Las iminas acíclicas tienen isómeros E/Z, lo que dificulta la creación de compuestos quirales enantiopuros mediante reducciones estereoselectivas.

Para resolver el último problema, se pueden utilizar reacciones de aminación reductora asimétrica para sintetizar un producto enantiopuro de aminas quirales. [5] En la aminación reductora asimétrica, se utiliza un carbonilo que se puede convertir de aquiral a quiral. [6] El carbonilo sufre condensación con una amina en presencia de H2 y un catalizador quiral para formar el intermedio imina, que luego se reduce para formar la amina. [6] Sin embargo, este método todavía es limitante para sintetizar aminas primarias que no son selectivas y propensas a la sobrealquilación. [6]

Agentes reductores comunes

Borohidruro de sodio

El NaBH4 reduce tanto las iminas como los grupos carbonilo. [3] Sin embargo, no es muy selectivo y puede reducir otros grupos funcionales reducibles presentes en la reacción. [3] Para garantizar que esto no ocurra, no se deben utilizar reactivos con grupos carbonilo electrofílicos débiles, aminas nucleófilas pobres y centros reactivos estéricamente impedidos, ya que estas propiedades no favorecen la reducción del carbonilo para formar una imina y aumentan la posibilidad de que se reduzcan otros grupos funcionales en su lugar. [3]

Cianoborohidruro de sodio

El cianoborohidruro de sodio es soluble en solventes hidroxílicos, estable en soluciones ácidas y tiene diferentes selectividades dependiendo del pH. [2] A valores de pH bajos, reduce eficientemente aldehídos y cetonas. [7] A medida que aumenta el pH, la tasa de reducción se hace más lenta y, en cambio, el intermediario imina se vuelve preferencial para la reducción. [7] Por esta razón, NaBH3CN es un agente reductor ideal para reacciones de aminación reductora directa en un solo recipiente que no aíslan el intermediario imina. [2]

Cuando se utiliza como agente reductor, el NaBH3CN puede liberar subproductos tóxicos como HCN y NaCN durante el procesamiento. [2]

Variaciones y reacciones relacionadas

Esta reacción está relacionada con la reacción de Eschweiler-Clarke , en la que las aminas se metilan a aminas terciarias, la reacción de Leuckart-Wallach , [8] o mediante otros métodos de alquilación de aminas como la reacción de Mannich y la reacción de Petasis .

Una reacción clásica es la reacción de Mignonac (1921) [9] que implica la reacción de una cetona con amoníaco sobre un catalizador de níquel, por ejemplo en una síntesis de 1-feniletilamina a partir de acetofenona : [10]

Aminación reductora de acetofenona y amoniaco

Además, existen muchos sistemas que catalizan la aminación reductora con un catalizador de hidrogenación . [11] Generalmente, se prefiere la catálisis a las reacciones estequiométricas para permitir que la reacción sea más eficiente, más económica en átomos y produzca menos desechos. [12] Este puede ser un sistema catalítico homogéneo o un sistema heterogéneo. [11] Estos sistemas proporcionan un método alternativo que es eficiente, requiere menos reactivos volátiles y es económico en términos redox. [11] [13] Además, este método se puede utilizar en la reducción de alcoholes , junto con aldehídos y cetonas para formar el producto amina . [11] Un ejemplo de un sistema catalítico heterogéneo es la aminación reductora de alcoholes utilizando el sistema catalizado por Ni. [11] [14]

Figura de un esquema de reacción de aminación reductora catalizada por Ni: primero, el metal níquel deshidrogena el alcohol para formar una cetona y un complejo Ni-H. Luego, la cetona reacciona con amoníaco para formar una imina. Finalmente, la imina reacciona con Ni-H para regenerar el catalizador y formar una amina primaria.
En primer lugar, el níquel metálico deshidrogena el alcohol para formar una cetona y un complejo Ni-H. Luego, la cetona reacciona con amoníaco para formar una imina. Finalmente, la imina reacciona con Ni-H para regenerar el catalizador y formar una amina primaria.

El níquel se utiliza comúnmente como catalizador para la aminación reductora debido a su abundancia y actividad catalítica relativamente buena. [11] [15] Un ejemplo de un sistema catalítico homogéneo es la aminación reductora de cetonas realizada con un catalizador de iridio . [16] Además, se ha demostrado que es eficaz utilizar un sistema catalizador de iridio (III) homogéneo para aminar reductoramente ácidos carboxílicos , lo que en el pasado ha sido más difícil que los aldehídos y las cetonas. [12] Los catalizadores homogéneos suelen ser los preferidos porque son más respetuosos con el medio ambiente y la economía en comparación con la mayoría de los sistemas heterogéneos. [11]

La cetona reacciona con el formato de amonio, catalizada por un catalizador de iridio, para formar una amina primaria.
La cetona reacciona con el formato de amonio, catalizada por un catalizador de iridio, para formar una amina primaria.

En la industria, las aminas terciarias como la trietilamina y la diisopropiletilamina se forman directamente a partir de cetonas con una mezcla gaseosa de amoníaco e hidrógeno y un catalizador adecuado.

En química verde

La aminación reductora se utiliza comúnmente sobre otros métodos para introducir aminas en sustratos de alquilo, como las reacciones de tipo S N 2 con haluros , ya que se puede realizar en condiciones suaves y tiene una alta selectividad para los compuestos que contienen nitrógeno. [17] [18] La aminación reductora puede ocurrir secuencialmente en reacciones de un solo recipiente, lo que elimina la necesidad de purificaciones intermedias y reduce el desperdicio. [17] Algunas vías sintéticas de varios pasos se han reducido a un solo paso a través de la aminación reductora de un solo recipiente. [17] Esto lo convierte en un método muy atractivo para producir aminas en la química verde.

Bioquímica

En bioquímica, las enzimas deshidrogenasas pueden catalizar la aminación reductora de α-cetoácidos y amoníaco para producir α -aminoácidos . La aminación reductora se utiliza predominantemente para la síntesis del aminoácido glutamato a partir de α-cetoglutarato, mientras que la bioquímica se basa en gran medida en la transaminación para introducir nitrógeno en los otros aminoácidos. [19] El uso de enzimas como catalizador es ventajoso porque los sitios activos de las enzimas a menudo son estereoespecíficos y tienen la capacidad de sintetizar selectivamente un cierto enantiómero . [20] Esto es útil en la industria farmacéutica, particularmente para el desarrollo de fármacos , porque los pares de enantiómeros pueden tener diferentes reactividades en el cuerpo. [1] [21] Además, los biocatalizadores enzimáticos a menudo son bastante selectivos en reactividad, por lo que se pueden usar en presencia de otros grupos funcionales, sin el uso de grupos protectores . [20] [22] Por ejemplo, una clase de enzimas llamadas imina reductasas , IRED, se pueden utilizar para catalizar la aminación reductiva asimétrica directa para formar aminas quirales. [1] [22]

En la cultura popular

En el drama aclamado por la crítica Breaking Bad , el personaje principal Walter White utiliza la reacción de aminación reductora para producir su metanfetamina de alta pureza , basándose en fenil-2-propanona y metilamina .

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Thorpe, Thomas W.; Marshall, James R.; Harawa, Vanessa; Ruscoe, Rebecca E.; Cuetos, Anibal; Finnigan, James D.; Angelastro, Antonio; Heath, Rachel S.; Parmeggiani, Fabio; Charnock, Simon J.; Howard, Roger M.; Kumar, Rajesh; Daniels, David SB; Grogan, Gideon; Turner, Nicholas J. (7 de abril de 2022). "Biocatalizador multifuncional para reducción conjugada y aminación reductora". Nature . 604 (7904): 86–91. Bibcode :2022Natur.604...86T. doi :10.1038/s41586-022-04458-x. hdl : 11311/1232494 . ISSN  0028-0836. Número de modelo: PMID  35388195. Número de modelo: S2CID  248001189.
  2. ^ abcdefghijklmn Abdel-Magid, Ahmed F.; Carson, Kenneth G.; Harris, Bruce D.; Maryanoff, Cynthia A.; Shah, Rekha D. (1 de enero de 1996). "Aminación reductiva de aldehídos y cetonas con triacetoxiborohidruro de sodio. Estudios sobre procedimientos de aminación reductiva directa e indirecta 1". Revista de química orgánica . 61 (11): 3849–3862. doi :10.1021/jo960057x. ISSN  0022-3263. PMID  11667239.
  3. ^ abcd Tripathi, Rama P.; Verma, Shyam S.; Pandey, Jyoti; Tiwari, Vinod K. (2008). "Desarrollo reciente en aminación reductora catalítica y aplicaciones". Química orgánica actual . 12 (13): 1093–1115. doi :10.2174/138527208785740283.
  4. ^ Sawant, Rajiv T.; Waghmode, Suresh B. (13 de marzo de 2010). "Estrategia de aminación reductiva intramolecular para la síntesis de (R)-N-Boc-2-hidroximetilmorfolina, N-(3,4-diclorobencil)(R)-2-hidroximetilmorfolina y (R)-2-bencilmorfolina". Tetrahedron . 66 (11): 2010–2014. doi :10.1016/j.tet.2010.01.047. ISSN  0040-4020.
  5. ^ ab Wang, Chao; Xiao, Jianliang (2013), Li, Wei; Zhang, Xumu (eds.), "Aminación reductiva asimétrica", Formación estereoselectiva de aminas , vol. 343, Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, págs. 261–282, doi :10.1007/128_2013_484, ISBN 978-3-642-53928-2, PMID  24158548 , consultado el 6 de noviembre de 2023
  6. ^ abc Reshi, Noor U Din; Saptal, Vitthal B.; Beller, Matthias; Bera, Jitendra K. (19 de noviembre de 2021). "Progreso reciente en la aminación reductiva asimétrica catalizada por metales de transición". ACS Catalysis . 11 (22): 13809–13837. doi :10.1021/acscatal.1c04208. ISSN  2155-5435. S2CID  240250685.
  7. ^ ab Borch, Richard F.; Durst, H. Dupont (julio de 1969). "Cianohidruroborato de litio, un nuevo reactivo versátil". Revista de la Sociedad Química Americana . 91 (14): 3996–3997. doi :10.1021/ja01042a078. ISSN  0002-7863.
  8. ^ George, Frederick y Saunders, Bernard (1960). Química orgánica práctica, 4.ª edición. Londres: Longman. pág. 223. ISBN 9780582444072.
  9. ^ Mignonac, Georges (1921). "Nouvelle méthode générale de préparation des amines à partir des aldéhydes ou des cétones" [Nuevo método general para la preparación de aminas a partir de aldehídos o cetonas]. Comptes rendus (en francés). 172 : 223.
  10. ^ Robinson, John C.; Snyder, recursos humanos (1955). "α-feniletilamina". Síntesis orgánicas . doi :10.1002/0471264180.os023.27; Volúmenes recopilados , vol. 3, pág. 717.
  11. ^ abcdefg Huang, Hao; Wei, Yuejun; Cheng, Yuran; Xiao, Shuwen; Chen, Mingchih; Wei, Zuojun (7 de octubre de 2023). "La adquisición de aminas primarias a partir de alcoholes mediante aminación reductora sobre catalizadores heterogéneos". Catalysts . 13 (10): 1350. doi : 10.3390/catal13101350 . ISSN  2073-4344.
  12. ^ ab Ouyang, Lu; Miao, Rui; Yang, Zhanhui; Luo, Renshi (1 de febrero de 2023). "Aminación reductora de ácidos carboxílicos catalizada por iridio". Journal of Catalysis . 418 : 283–289. doi :10.1016/j.jcat.2023.01.030. ISSN  0021-9517.
  13. ^ Burns, Noah Z.; Baran, Phil S.; Hoffmann, Reinhard W. (6 de abril de 2009). "Economía redox en síntesis orgánica". Angewandte Chemie International Edition . 48 (16): 2854–2867. doi :10.1002/anie.200806086. ISSN  1433-7851. PMID  19294720.
  14. ^ Kalbasi, Roozbeh Javad; Mazaheri, Omid (2015). "Síntesis y caracterización de nanopartículas de Ni que contienen zeolita ZSM-5 jerárquica para la aminación reductora en un solo paso de aldehídos con nitroarenos". Catalysis Communications . 69 : 86–91. doi :10.1016/j.catcom.2015.05.016.
  15. ^ Chernyshev, Victor M.; Ananikov, Valentine P. (21 de enero de 2022). "Catálisis de níquel y paladio: mayor demanda que nunca". ACS Catalysis . 12 (2): 1180–1200. doi :10.1021/acscatal.1c04705. ISSN  2155-5435. S2CID  245795966.
  16. ^ Tanaka, Kouichi; Miki, Takashi; Murata, Kunihiko; Yamaguchi, Ayumi; Kayaki, Yoshihito; Kuwata, Shigeki; Ikariya, Takao; Watanabe, Masahito (6 de septiembre de 2019). "Aminación reductora de compuestos cetónicos catalizados por complejos Cp * Ir (III) que llevan un ligando picolinamidato". La Revista de Química Orgánica . 84 (17): 10962–10977. doi :10.1021/acs.joc.9b01565. ISSN  0022-3263. PMID  31362498. S2CID  199000460.
  17. ^ abc Van Praet, Sofie; Preegel, Gert; Rammal, Fatima; Sels, Bert F. (12 de mayo de 2022). "Síntesis de productos farmacéuticos mediante aminación reductiva consecutiva en un solo recipiente: desde el glicolaldehído de base biológica hasta la hidroxicloroquina". ACS Sustainable Chemistry & Engineering . 10 (20): 6503–6508. doi :10.1021/acssuschemeng.2c00570. ISSN  2168-0485. S2CID  248767494.
  18. ^ He, Jian; Chen, Lulu; Liu, Shima; Song, Ke; Yang, Song; Riisager, Anders (2020). "Acceso sostenible a productos químicos renovables que contienen N a partir de la aminación reductora de compuestos de plataforma derivados de biomasa". Química verde . 22 (20): 6714–6747. doi :10.1039/d0gc01869d. ISSN  1463-9262. S2CID  225001665.
  19. ^ Metzler, DE "Bioquímica: Las reacciones químicas de las células vivas, vol. 2", 2.ª edición. Academic Press: San Diego, 2003.
  20. ^ ab Wohlgemuth, Roland; Littlechild, Jennifer (22 de julio de 2022). "Reducción de la complejidad y oportunidades en el diseño, la integración y la intensificación de procesos biocatalíticos para la síntesis de metabolitos". Fronteras en bioingeniería y biotecnología . 10 . doi : 10.3389/fbioe.2022.958606 . hdl : 10871/130495 . ISSN  2296-4185.
  21. ^ Brooks, WH; Guida, WC; Daniel, KG (2011). "La importancia de la quiralidad en el diseño y desarrollo de fármacos". Temas actuales en química medicinal . 11 (7): 760–770. doi :10.2174/156802611795165098. PMC 5765859 . PMID  21291399. 
  22. ^ ab Wu, Kai; Huang, Junhai; Shao, Lei (22 de noviembre de 2022). "Imina reductasas: biocatalizadores multifuncionales con sitios activos y mecanismos catalíticos variables". ChemCatChem . 14 (22). doi :10.1002/cctc.202200921. ISSN  1867-3880. S2CID  252271457.

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