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Imina reductasa

Una imina reductasa (IRED) es una enzima que reduce las iminas a aminas . [1] [2] Esta familia de enzimas se emplea en la producción industrial de productos farmacéuticos que contienen aminas . [3] Las enzimas IRED que catalizan tanto la formación como la reducción de iminas se denominan aminasas reductoras (RedAms).

Descubrimiento

Los IRED se descubrieron originalmente en 2010 mediante el análisis de cepas bacterianas para reducir la actividad de la 2-metil-1-pirrolina (2-MPN). [4] [5] Según la capacidad de cada miembro para reducir la 2-MPN a ( R )- o ( S )-2-metilpirrolidina, se los designa como R -selectivos o S -selectivos, respectivamente. [6] [7]

Aplicaciones

Las IRED se han empleado para reducir las iminas formadas a partir de mezclas de cetonas y aminas. [1] [2] La conversión no es una aminación reductora genuina , ya que solo se cataliza la segunda mitad de la reacción de dos partes. En 2017, se descubrió una IRED que catalizaba ambos pasos de la aminación reductora de una amplia gama de pares de cetonas y aminas. [8] Estas se denominan aminasas reductoras (RedAms). [1] [2] Las RedAms diseñadas se han empleado en procesos industriales para respaldar la producción de productos farmacéuticos para ensayos clínicos y fabricación comercial. [9] [10]

Estructura

Las IRED son enzimas diméricas en las que cada protómero tiene un dominio de unión de nucleótidos de Rossmann N-terminal y un dominio de dimerización C-terminal unidos por una larga hélice α entre dominios . [3] [11] El dominio de dimerización α-helicoidal de cada protómero envuelve la hélice entre dominios de su socio dímero formando la hendidura de unión al sustrato por encima del sitio de unión del cofactor NAD(P)H en el dominio de Rossmann. Las 3-hidroxibutirato deshidrogenasas tienen dominios de unión de nucleótidos N-terminales y de dimerización C-terminales similares , pero no comparten la extensa interfaz de dimerización de las IRED. [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Mangas-Sanchez J, France SP, Montgomery SL, Aleku GA, Man H, Sharma M, et al. (abril de 2017). "Imina reductasas (IRED)". Current Opinion in Chemical Biology . 37 : 19–25. doi :10.1016/j.cbpa.2016.11.022. PMID  28038349.
  2. ^ abc Lenz M, Borlinghaus N, Weinmann L, Nestl BM (octubre de 2017). "Avances recientes en reacciones catalizadas por imina reductasa". Revista mundial de microbiología y biotecnología . 33 (11): 199. doi :10.1007/s11274-017-2365-8. PMID  29022156. S2CID  255141416.
  3. ^ ab Gilio AK, Thorpe TW, Turner N, Grogan G (mayo de 2022). "Aminaciones reductivas por imina reductasas: de miligramos a toneladas". Chemical Science . 13 (17): 4697–4713. doi :10.1039/D2SC00124A. PMC 9067572 . PMID  35655886. 
  4. ^ Mitsukura K, Suzuki M, Tada K, Yoshida T, Nagasawa T (octubre de 2010). "Síntesis asimétrica de amina cíclica quiral a partir de imina cíclica mediante un catalizador bacteriano de células enteras de imina reductasa enantioselectiva". Química orgánica y biomolecular . 8 (20): 4533–4535. doi :10.1039/C0OB00353K. PMID  20820664.
  5. ^ Mitsukura K, Suzuki M, Shinoda S, Kuramoto T, Yoshida T, Nagasawa T (23 de septiembre de 2011). "Purificación y caracterización de una nueva (R)-imina reductasa de Streptomyces sp. GF3587". Biociencia, biotecnología y bioquímica . 75 (9): 1778–1782. doi :10.1271/bbb.110303. PMID  21897027.
  6. ^ Scheller PN, Fademrecht S, Hofelzer S, Pleiss J, Leipold F, Turner NJ, et al. (octubre de 2014). "Caja de herramientas enzimática: nuevas iminas reductasas enantiocomplementarias". ChemBioChem . 15 (15): 2201–2204. doi :10.1002/cbic.201402213. PMID  25163890. S2CID  42316871.
  7. ^ Fademrecht S, Scheller PN, Nestl BM, Hauer B, Pleiss J (mayo de 2016). "Identificación de motivos de secuencia específicos de la imina reductasa". Proteins . 84 (5): 600–610. doi :10.1002/prot.25008. PMID  26857686. S2CID  10149699.
  8. ^ Aleku GA, France SP, Man H, Mangas-Sanchez J, Montgomery SL, Sharma M, et al. (octubre de 2017). "Una aminasa reductora de Aspergillus oryzae". Nature Chemistry . 9 (10): 961–969. Bibcode :2017NatCh...9..961A. doi :10.1038/nchem.2782. PMID  28937665. S2CID  33498137.
  9. ^ Schober M, MacDermaid C, Ollis AA, Chang S, Khan D, Hosford J, et al. (2019-09-16). "Síntesis quiral del inhibidor de LSD1 GSK2879552 habilitada por la evolución dirigida de una imino reductasa". Catálisis de la naturaleza . 2 (10): 909–915. doi :10.1038/s41929-019-0341-4. ISSN  2520-1158. S2CID  202580808.
  10. ^ Kumar R, Karmilowicz MJ, Burke D, Burns MP, Clark LA, Connor CG, et al. (21 de septiembre de 2021). "Aminación reductora biocatalítica desde el descubrimiento hasta la fabricación comercial aplicada al inhibidor de JAK1 abrocitinib". Nature Catalysis . 4 (9): 775–782. doi :10.1038/s41929-021-00671-5. ISSN  2520-1158. S2CID  237588372.
  11. ^ Rodríguez-Mata M, Frank A, Wells E, Leipold F, Turner NJ, Hart S, et al. (julio de 2013). "Estructura y actividad de la reductasa dependiente de NADPH Q1EQE0 de Streptomyces kanamyceticus, que cataliza la reducción selectiva de R de un sustrato de imina". ChemBioChem . 14 (11): 1372–1379. doi :10.1002/cbic.201300321. PMID  23813853. S2CID  205557837.
  12. ^ Lenz M, Fademrecht S, Sharma M, Pleiss J, Grogan G, Nestl BM (abril de 2018). "Nuevas enzimas reductoras de iminas a partir de β-hidroxiácidos deshidrogenasas mediante sustituciones de aminoácidos individuales". Ingeniería, diseño y selección de proteínas . 31 (4): 109–120. doi :10.1093/protein/gzy006. PMID  29733377.