Yersinia pseudotuberculosis es una bacteria gramnegativa que causa la fiebre escarlatina del Lejano Oriente en humanos, quienes ocasionalmente se infectan de forma zoonótica , con mayor frecuencia a través de la vía de transmisión alimentaria. [1] Los animales también se infectan con Y. pseudotuberculosis . La bacteria es ureasa positiva.
En los animales, Y. pseudotuberculosis puede causar síntomas similares a los de la tuberculosis , que incluyen necrosis tisular localizada y granulomas en el bazo , el hígado y los ganglios linfáticos .
En los seres humanos, los síntomas de la fiebre escarlatina del Lejano Oriente son similares a los de la infección por Yersinia enterocolitica (fiebre y dolor abdominal en el lado derecho), excepto que el componente diarreico suele estar ausente, lo que a veces dificulta el diagnóstico de la afección resultante. Las infecciones por Y. pseudotuberculosis pueden imitar la apendicitis , especialmente en niños y adultos jóvenes, y, en casos raros, la enfermedad puede causar molestias en la piel ( eritema nodoso ), rigidez y dolor en las articulaciones ( artritis reactiva ) o propagación de bacterias a la sangre ( bacteriemia ).
La fiebre escarlatina del Lejano Oriente suele manifestarse entre cinco y diez días después de la exposición y suele durar entre una y tres semanas sin tratamiento. En casos complejos o en pacientes inmunodeprimidos , puede ser necesario administrar antibióticos para su resolución; la ampicilina , los aminoglucósidos , la tetraciclina , el cloranfenicol o una cefalosporina pueden ser eficaces.
El síndrome recientemente descrito, “fiebre de Izumi”, se ha relacionado con la infección por Y. pseudotuberculosis . [2]
Los síntomas de fiebre y dolor abdominal que imitan la apendicitis (en realidad, de linfadenitis mesentérica) [3] [4] [5] asociados con la infección por Y. pseudotuberculosis no son típicos de la diarrea y los vómitos de los incidentes clásicos de intoxicación alimentaria. Aunque Y. pseudotuberculosis normalmente sólo es capaz de colonizar huéspedes por vías periféricas y causar una enfermedad grave en individuos inmunodeprimidos, si esta bacteria obtiene acceso al torrente sanguíneo, tiene una DL50 comparable a la de Y. pestis, de sólo 10 UFC. [6]
Genéticamente, el patógeno que causa la peste , Y. pestis , es muy similar a Y. pseudotuberculosis . La peste parece haberse separado de Y. pseudotuberculosis hace relativamente poco tiempo, hace unos 1.500 a 20.000 años, y poco antes de los primeros brotes registrados históricamente en humanos. [7] Un artículo de 2015 en Cell defendía una divergencia hace unos 6.000 años. [8] Estas estimaciones modernas difieren drásticamente de las sugerencias anteriores en la literatura científica popular que afirmaban que Y. pestis evolucionó en roedores "hace millones de años". [9]
Para facilitar la adhesión, invasión y colonización de su huésped, esta bacteria posee muchos factores de virulencia . Los superantígenos, las adherencias bacterianas y las acciones de las Yops (que son proteínas bacterianas que alguna vez se creyeron que eran " proteínas de la membrana externa de Yersinia ") que están codificadas en el "[plásmido] para la virulencia de Yersinia " -comúnmente conocido como pYV- causan la patogénesis del huésped y permiten que la bacteria viva como parásito.
El pYV de 70 kb es crítico para la patogenicidad de Yersinia , ya que contiene muchos genes que se sabe que codifican factores de virulencia y su pérdida da lugar a la avirulencia de todas las especies de Yersinia . [6] Una "región central" de 26 kb en el pYV contiene los genes ysc , que regulan la expresión y secreción de Yops. [5] Muchas proteínas Ysc también se amalgaman para formar un aparato secretor de tipo III, que secreta muchos Yops en el citoplasma de la célula huésped con la ayuda del "aparato de translocación", construido con YopB y YopD. [10] [11] La región central también incluye yopN , yopB , yopD , tyeA , lcrG y lcrV , que también regulan la expresión del gen Yops y ayudan a translocar Yops secretores a la célula diana. [5] Por ejemplo, YopN y TyeA se posicionan como un tapón en el aparato, de modo que solo su cambio conformacional, inducido por su interacción con ciertas proteínas de la membrana de la célula huésped, provocará el desbloqueo de la vía secretora. [5] [12] La secreción se regula de esta manera para que las proteínas no se expulsen a la matriz extracelular y provoquen una respuesta inmunitaria . Dado que esta vía proporciona selectividad a la secreción, es un factor de virulencia.
A diferencia de los genes ysc y yop enumerados anteriormente, los Yops que actúan directamente sobre las células huésped para causar efectos citopatológicos – "Yop efectores" – están codificados por genes pYV externos a esta región central. [5] La única excepción es LcrV, que también se conoce como el "Yop versátil" por sus dos funciones como Yop efector y como Yop regulador. [5] La función combinada de estos Yops efectores permite a las bacterias resistir la internalización por células inmunes e intestinales y evadir las acciones bactericidas de los neutrófilos y macrófagos . Dentro de la bacteria, estos Yops están unidos por Sycs codificadas por pYV (chaperonas específicas de Yop), que previenen la interacción prematura con otras proteínas y guían a los Yops a un aparato secretor de tipo III. [11] Además del complejo Syc-Yop, los Yops también están marcados para la secreción de tipo III ya sea por los primeros 60 nt en su transcripción de ARNm correspondiente o por sus primeros 20 aminoácidos N-terminales correspondientes . [4] LcrV, YopQ, YopE, YopT, YopH, YpkA, YopJ, YopM y YadA son secretados por la vía secretora de tipo III. [4] [5] [12] LcrV inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y la producción de citocinas , lo que permite que Y. pseudotuberculosis forme grandes colonias sin inducir una falla sistémica [12] y, con YopQ, contribuye al proceso de translocación al llevar YopB y YopD a la membrana celular eucariota para la formación de poros. [4] [13] Al causar la despolimerización del filamento de actina, YopE, YopT y YpkA resisten la endocitosis de las células intestinales y la fagocitosis al tiempo que producen cambios citotóxicos en la célula huésped. YopT se dirige a la GTPasa Rho, comúnmente llamada "RhoA", y la desacopla de la membrana, dejándola en un estado inactivo unido a RhoA-GDI (inhibidor de la disociación del nucleótido de guanina) [14] mientras que YopE e YpkA convierten las proteínas Rho a sus estados inactivos unidos a GDP expresando la actividad de GTPasa. [12] YpkA también cataliza la autofosforilación de serina , por lo que puede tener funciones reguladoras en Yersinia [15] o socavar las cascadas de señales de respuesta inmune de la célula huésped, ya que YpkA se dirige al lado citoplasmático de la membrana de la célula huésped. [16] YopH actúa sobre los sitios de adhesión focal del huésped desfosforilando varios residuos de fosfotirosina en la quinasa de adhesión focal .(FAK) y las proteínas de adhesión focal paxillin y p130. [17] Dado que la fosforilación de FAK está involucrada en la captación de yersiniae [18] así como en las respuestas de células T y células B a la unión al antígeno, [12] YopH provoca efectos antifagocíticos y otros efectos antiinmunes. YopJ, que comparte un operón con YpkA, "... interfiere con las actividades de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), p38 y la quinasa regulada por señales extracelulares", [19] lo que conduce a la apoptosis de macrófagos . [4] Además, YopJ inhibe la liberación de TNF-α de muchos tipos de células, posiblemente a través de una acción inhibidora sobre NF-κB, suprimiendo la inflamación y la respuesta inmune. [20] Mediante secreción a través de una vía de tipo III y localización en el núcleo por un método dependiente de microtúbulos asociado a vesículas, YopM puede alterar el crecimiento de la célula huésped al unirse a RSK (quinasa ribosomal S6), que regula los genes de regulación del ciclo celular. [12] YadA ha perdido sus funciones de adhesión, [21] resistencia a la opsonización , resistencia a la fagocitosis y resistencia al estallido respiratorio [22] [23] en Y. pseudotuberculosis debido a una mutación de cambio de marco por una única eliminación de par de bases en yadA en comparación con yadA en Y. enterocolitica , pero todavía se secreta por secreción de tipo III. [24] Los genes yop , yadA , ylpA y el operón virC se consideran el "regulón Yop" ya que están corregulados por VirF codificado por pYV. virF a su vez está termorregulado. A 37 grados Celsius, el Ymo codificado cromosómicamente, que regula el superenrollamiento del ADN alrededor del gen virF , cambia de conformación, lo que permite la expresión de virF, que luego regula positivamente el regulón Yop. [25]
Y. pseudotuberculosis se adhiere fuertemente a las células intestinales a través de proteínas codificadas cromosómicamente [4] para que pueda ocurrir la secreción de Yop, para evitar ser eliminada por peristalsis , e invadir las células huésped diana. Una proteína transmembrana, invasina , facilita estas funciones al unirse a las integrinas αβ1 de la célula huésped . [26] A través de esta unión, las integrinas se agrupan, activando así FAK y causando una reorganización correspondiente del citoesqueleto. [4] [26] La internalización posterior de las bacterias unidas ocurre cuando no se expresan las Yops despolimerizantes de actina. [12] La proteína codificada en el "locus de invasión de unión" llamado Ail también otorga capacidades de unión e invasión a Yersiniae [27] al tiempo que interfiere con la unión del complemento en la superficie bacteriana. [28] Para aumentar la especificidad de unión, el antígeno fibrilar pH6 dirige a las bacterias a las células intestinales diana solo cuando se termoinduce. [29]
Ciertas cepas de Yersinia pseudotuberculosis expresan una exotoxina superantigénica, YPM, o el mitógeno derivado de Y. pseudotuberculosis , del gen cromosómico ypm . [30] YPM se une específicamente y causa la proliferación de linfocitos T que expresan las regiones variables Vβ3, Vβ7, Vβ8, Vβ9, Vβ13.1 y Vβ13.2 [31] con preferencia de células T CD4+ , aunque se produce la activación de algunas células T CD8+ . [3] Esta expansión de células T puede causar esplenomegalia acoplada a la sobreproducción de IL-2 e IL-4 . [32] Dado que la administración de anticuerpos monoclonales anti- TNF-α y anti- IFN-γ neutraliza la toxicidad de YPM in vivo , [30] estas citocinas son en gran medida responsables del daño causado indirectamente por la exotoxina . Las cepas que portan el gen de la exotoxina son raras en los países occidentales, donde la enfermedad, cuando es evidente, se manifiesta en gran medida con síntomas menores, mientras que más del 95% de las cepas de los países del Lejano Oriente contienen ypm [33] y están correlacionadas con la fiebre de Izumi y la enfermedad de Kawasaki . [34] Aunque el superantígeno plantea la mayor amenaza para la salud del huésped, todos los factores de virulencia contribuyen a la viabilidad de Y. pseudotuberculosis in vivo y definen las características patógenas de la bacteria. Y. pseudotuberculosis puede vivir extracelularmente debido a sus formidables mecanismos de fagocitosis y resistencia a la opsonización a través de la expresión de Yops y la vía tipo III; [11] sin embargo, por la acción limitada de pYV, puede poblar las células huésped, especialmente los macrófagos, intracelularmente para evadir aún más las respuestas inmunes y diseminarse por todo el cuerpo. [35]
Los mitógenos derivados de Yersinia pseudotuberculosis (YpM) son superantígenos que pueden activar excesivamente las células T al unirse al receptor de células T. Dado que el YpM puede activar una gran cantidad de la población de células T, esto conduce a la liberación de citocinas inflamatorias .
Los miembros de esta familia de mitógenos de Yersinia pseudotuberculosis adoptan una estructura tipo sándwich que consta de 9 hebras en dos láminas beta, en una topología de pliegues en rollo de gelatina . El peso molecular de YpM es de aproximadamente 14 kDa. Estructuralmente, no se parece a ningún otro superantígeno, pero es notablemente similar al factor de necrosis tumoral y a las proteínas de la cápside viral. Esto sugiere una posible relación evolutiva. [36]
Se han caracterizado algunas variantes homólogas muy similares de YPM, incluidas YPMa, YPMb y YPMc.
Se han identificado numerosos ARN pequeños no codificantes bacterianos que desempeñan funciones reguladoras. Algunos pueden regular los genes de virulencia. Se identificaron 150 ARN pequeños no anotados mediante la secuenciación de bibliotecas de ARN de Y. pseudotuberculosis de bacterias cultivadas a 26 °C y 37 °C, lo que sugiere que pueden desempeñar un papel en la patogénesis. [37] Mediante el uso de la técnica de hibridación in situ fluorescente de una sola molécula (smFISH), se demostró que la cantidad de ARN YSR35 aumentó 2,5 veces con el cambio de temperatura de 25 °C a 37 °C. [38] Otro estudio descubrió que es probable que una reprogramación global inducida por la temperatura de las funciones metabólicas centrales favorezca la colonización intestinal del patógeno. Los ARN reguladores controlados ambientalmente coordinan el control del metabolismo y la virulencia, lo que permite una rápida adaptación y una alta flexibilidad durante los cambios en el estilo de vida. [39] El sondeo de la estructura del ARN de alto rendimiento identificó muchas estructuras de ARN termorresponsivas. [40]
