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SARM1

Motivo alfa estéril y TIR que contiene 1 Es una enzima que en humanos está codificada por el gen SARM1 . Es el miembro más conservado evolutivamente de la familia del receptor Toll/Interleukin-1 (TIR). [5] [6] El dominio TIR de SARM1 tiene actividad enzimática NADasa intrínseca que está altamente conservada en arqueas , plantas, gusanos nematodos , moscas de la fruta y humanos. [7] [8] [9] En los mamíferos, SARM1 se expresa altamente en las neuronas , donde reside tanto en los cuerpos celulares como en los axones , y puede asociarse con las mitocondrias . [10]

Función

Si bien SARM1 se ha estudiado como una proteína adaptadora del receptor tipo Toll en un contexto inmunológico, su función mejor estudiada en mamíferos es como sensor de estrés metabólico y ejecutor de la muerte del cuerpo celular neuronal y de los axones. [5] [11] [12] [13] [14] [15] Debido a que SARM1 se expresa altamente en el sistema nervioso , la mayoría de los estudios de SARM1 se centran en la degeneración neuronal, pero algo de SARM1 se puede encontrar en otros tejidos, en particular macrófagos y Células T. [16] [17] Al generar cADPR o NAADP , SARM1 puede funcionar como una enzima de señalización de Ca 2+ similar a CD38 . [18] [19] [20] [21] [22]

Regulación de la actividad enzimática.

El dominio TIR de SARM1 es una enzima NAD(P)asa multifuncional capaz de hidrolizar NAD + o NADP , ciclar NAD + o NADP para formar cADPR o cADPRP y transglucosidación (intercambio de bases) de NAD + o NADP con piridinas libres para formar moléculas. como el NAADP . [6] [8] [23] [20] [24] [21] [25] Para NAD + , la actividad de transglicosidación (intercambio de bases) de SARM1 se extiende más allá de las piridinas simples e incluye muchas bases nucleofílicas heterocíclicas. [26]

La actividad enzimática de SARM1 puede regularse en el sitio ortostérico del dominio TIR mediante metabolitos naturales como la nicotinamida , NADP y ribósido de ácido nicotínico. [6] [21] [27] También se ha demostrado que pequeñas moléculas químicas no endógenas inhiben la actividad enzimática de SARM1 en o cerca del sitio ortostérico . [26] [28] [29] [30] [31]

Además, la actividad enzimática de SARM1 puede regularse mediante su sitio alostérico en el dominio ARM, que puede unirse a NMN o NAD + . [13] [26] La proporción de NMN / NAD + en las células determina la actividad enzimática de SARM1. [13] [21] [32] [33] [34] Una versión permeable a las células químicamente modificada de NMN, CZ-48, probablemente activa SARM1 al interactuar con esta región alostérica. [20] [35] Dos neurotoxinas estudiadas durante mucho tiempo , Vacor y 3-acetilpiridina, causan neurodegeneración al activar SARM1. Tanto Vacor como 3-acetilpiridina pueden modificarse mediante NAMPT para convertirse en sus versiones mononucleotídicas (Vacor-MN o 3-AP-MN) que se unen a la región del dominio ARM alostérico de SARM1 y activan su actividad NADasa del dominio TIR. [36] [37] Cuando los niveles de NAD + son bajos, el mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) puede unirse a la región alostérica e inhibir la actividad SARM1, [38] explicando así la potente protección del axón proporcionada al tratar las neuronas con el ribósido de ácido nicotínico precursor de NaMN. (NaR) mientras inhibe NAMPT . [39] Los enfoques de detección química también han identificado inhibidores covalentes de la región del dominio ARM alostérico de SARM1. [24] [40]

Otras vías de señalización a favor de la degeneración, como la vía MAP quinasa , se han relacionado con la activación de SARM1. Se ha demostrado que la señalización MAPK promueve la pérdida de NMNAT2, promoviendo así la activación de SARM1. [41] [42] [43] La activación de SARM1 también desencadena la cascada de MAP quinasa , lo que indica que puede existir algún tipo de circuito de retroalimentación. [44]

Relevancia para las enfermedades humanas

Las posibles implicaciones de la vía SARM1 con respecto a la salud humana se pueden encontrar en modelos animales de neurodegeneración, donde la pérdida de SARM1 es neuroprotectora en modelos de lesión cerebral traumática , [45] [46] [47] [48] [49] [31 ] [50] [51] neuropatía inducida por quimioterapia , [52] [53] [54] [29] [55] [56] [31] neuropatía diabética , [56] [57] afecciones oculares degenerativas, [58] [ 59] [60] [61] [62] [63] [64] muerte de células de Schwann inducida por fármacos , [65] enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , [66] y paraplejía espástica hereditaria . [67]

Los alelos de pérdida de función del gen SARM1 también ocurren naturalmente en la población humana, alterando potencialmente la susceptibilidad a diversas afecciones neurológicas. [68]

Mutaciones específicas en el gen humano NMNAT2 , que codifica un regulador clave de la actividad SARM1, han relacionado el mecanismo de degeneración walleriana con dos enfermedades neurológicas humanas: la secuencia de deformación de la acinesia fetal [69] y la polineuropatía de inicio en la infancia con eritromelalgia . [70] Se han informado mutaciones en el gen SARM1 humano que dan como resultado la proteína SARM1 con actividad NADasa constitutiva en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [71] [72]

Vía de degeneración walleriana

La proteína SARM1 desempeña un papel central en la vía de degeneración walleriana . El papel de este gen en la vía de degeneración walleriana se identificó por primera vez en una prueba de mutagénesis de Drosophila melanogaster , [11] y posteriormente la desactivación genética de su homólogo en ratones mostró una protección robusta de los axones transectados comparable a la de la mutación Wld S (una mutación de ratón resultante en la degeneración walleriana tardía). [11] [12] La pérdida de SARM1 en neuronas derivadas de iPSC humanas también protege el axón. [73]

La proteína SARM1 tiene una señal de localización mitocondrial, una región N-terminal autoinhibitoria que consta de motivos armadillo (ARM) / HEAT , dos dominios de motivos alfa estériles (SAM) responsables de la multimerización y un receptor C-terminal Toll/Interleucina-1. (TIR) ​​dominio que posee actividad enzimática. [12] La unidad funcional de SARM1 es un anillo octamérico. [74] En las neuronas sanas, la actividad enzimática de SARM1 se autoinhibe principalmente a través de interacciones intramoleculares e intermoleculares entre los dominios ARM-ARM, ARM-SAM y ARM-TIR, así como interacciones entre un dúplex de anillos octaméricos. [75] [35] [15] [14] [13] [76]

La actividad enzimática de SARM1 está críticamente sintonizada con la actividad de otra enzima axonal, NMNAT2 . NMNAT2 es una proteína lábil en los axones y se degrada rápidamente después de una lesión del axón. [77] NMNAT2 es una transferasa que utiliza ATP para convertir el mononucleótido de nicotinamida (NMN) en NAD + . Sorprendentemente, la pérdida genética de NMNAT2 en ratones conduce a una letalidad embrionaria que puede rescatarse por completo mediante la pérdida genética de SARM1, lo que indica que SARM1 actúa en sentido descendente de NMNAT2. [78] Por lo tanto, cuando NMNAT2 se degrada después de una lesión del axón, SARM1 se activa. Por el contrario, la sobreexpresión de la proteína Wld S (que contiene NMNAT1 funcional), NMNAT1 dirigida al axón o el propio NMNAT2 puede proteger los axones y evitar que SARM1 se active. [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] Estos hallazgos conducen a la hipótesis y posterior demostración de que el sustrato NMNT2 de NMNAT2, que debería aumentar cuando NMNAT2 se degrada después de una lesión , puede promover la degeneración del axón a través de SARM1. [88] [89] Estudios adicionales revelaron que NMN podría activar la actividad enzimática de SARM1. [20] [35] A través de una combinación de ensayos estructurales, bioquímicos, biofísicos y celulares, se reveló que SARM1 está sintonizado con la actividad NMNAT al detectar la proporción de NMN/NAD + . [13] Esta relación es detectada por una región alostérica en la región del dominio ARM de SARM1 que puede unirse a NMN o NAD + . La unión de NAD + está asociada con el estado autoinhibido de SARM1, [13] [14] [15] mientras que la unión de NMN a la región alostérica da como resultado un cambio conformacional en el dominio ARM que permite la multimerización de los dominios TIR de SARM1 y la activación enzimática. [13] [26] [33] [34]

La activación de SARM1 desencadena localmente un rápido colapso de los niveles de NAD + en la sección distal del axón lesionado, que luego sufre degeneración. [90] Más tarde se demostró que este colapso en los niveles de NAD + se debía a que el dominio TIR de SARM1 tenía actividad de escisión de NAD + intrínseca. [6] SARM1 puede hidrolizar NAD + en nicotinamida y adenosina difosfato ribosa (ADPR), generar ADPR cíclico (cADPR) o mediar una reacción de intercambio de bases con ADPR y bases que contienen anillos de piridina libres , como la nicotinamida. [6] [19] [20] [21] La activación de la actividad NADasa de SARM1 es necesaria y suficiente para colapsar los niveles de NAD + e iniciar la vía de degeneración walleriana. [90] [6] La pérdida de NAD + es seguida por el agotamiento de ATP , defectos en el movimiento mitocondrial y la despolarización, entrada de calcio, externalización de fosfatidilserina y pérdida de permeabilidad de la membrana antes de la catastrófica autodestrucción axonal. [91]

La activación de SARM1 debido a la pérdida de NMNAT2 en las neuronas también provoca una respuesta neuroinflamatoria prodegenerativa de los macrófagos del sistema nervioso periférico y los astrocitos y la microglía del sistema nervioso central . [92] [93] [ fuente no confiable ]

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