El homólogo 1 de la proteína del período circadiano es una proteína en humanos codificada por el gen PER1 . [5]
La proteína PER1 es importante para el mantenimiento de los ritmos circadianos en las células y también puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. Este gen es miembro de la familia de genes del período . Se expresa con un ritmo circadiano oscilante diario , o una oscilación que cicla con un período de aproximadamente 24 horas. PER1 se expresa más notablemente en la región del cerebro llamada núcleo supraquiasmático (SCN), que es el principal marcapasos circadiano en el cerebro de los mamíferos. PER1 también se expresa en los tejidos periféricos de los mamíferos. [6] Los genes de esta familia codifican componentes de los ritmos circadianos de la actividad locomotora, el metabolismo y el comportamiento. La expresión circadiana de PER1 en el núcleo supraquiasmático se desarrollará libremente en constante oscuridad, lo que significa que el período de 24 horas del ciclo persistirá sin la ayuda de señales de luz externas. Posteriormente, un cambio en el ciclo de luz/oscuridad evoca un cambio proporcional de la expresión genética en el núcleo supraquiasmático. El tiempo de expresión genética es sensible a la luz, ya que la luz durante la noche subjetiva de un mamífero produce un aumento repentino de la expresión y, por tanto, un cambio de fase en el núcleo supraquiasmático. [7] Se ha observado empalme alternativo en este gen; sin embargo, estas variantes no se han descrito completamente. [8] Existe cierto desacuerdo entre los expertos sobre la aparición de polimorfismos con importancia funcional. Muchos científicos afirman que no se conocen polimorfismos del gen PER1 humano con importancia a nivel poblacional que resulten en cambios fisiológicos o de comportamiento mensurables. [9] Aún así, algunos creen que incluso las mutaciones silenciosas pueden causar fenotipos de comportamiento significativos y dar lugar a cambios de fase importantes. [10]
La conservación funcional del gen PER se muestra en un estudio de Shigeyoshi et al. 2002. En este estudio, los genes mPer1 y mPer2 de ratón fueron impulsados por el promotor atemporal de Drosophila en Drosophila melanogaster. Descubrieron que ambas construcciones mPer podían restaurar el ritmo de las moscas arrítmicas (moscas per01). Por tanto, mPer1 y mPer2 pueden funcionar como componentes del reloj en moscas y pueden tener implicaciones relativas a la homología de los genes per. [11]
El gen PER1, también llamado rigui, es un oscilador circadiano característico. PER1 se transcribe rítmicamente en el SCN, manteniendo un periodo de aproximadamente 24 horas. Este ritmo se mantiene en una oscuridad constante y también puede adaptarse a ciclos de luz cambiantes. [5] PER1 participa en la generación de ritmos circadianos en el SCN y también tiene un efecto sobre otras oscilaciones en todo el cuerpo. Por ejemplo, los knockouts de PER1 afectan a los osciladores arrastrables por alimentos y a los osciladores circadianos sensibles a la metanfetamina, cuyos períodos se alteran en ausencia de PER1. [12] Además, los ratones con knockouts en los genes PER1 y PER2 no muestran ritmicidad circadiana. [13] Los cambios de fase en las neuronas PER1 pueden ser inducidos por un estímulo luminoso fuerte y breve en el SCN de ratas. Esta exposición a la luz provoca aumentos en el ARNm de PER1, lo que sugiere que el gen PER1 desempeña un papel importante en el arrastre del reloj biológico de los mamíferos al ciclo de luz-oscuridad. [14]
El ARNm de PER1 se expresa en todas las células y actúa como parte de un mecanismo de retroalimentación negativa de transcripción-traducción, que crea un reloj molecular autónomo celular. La transcripción de PER1 está regulada por interacciones de proteínas con sus cinco elementos de caja E y uno de caja D en su región promotora. El heterodímero CLOCK - BMAL1 activa los elementos de la caja E presentes en el promotor PER1, además de activar los promotores de la caja E de otros componentes del reloj molecular como PER2, CRY1 y CRY2 . La fase de expresión del ARNm de PER1 varía entre tejidos. [15] La transcripción abandona el núcleo y se traduce en una proteína con dominios PAS , que permiten interacciones proteína-proteína. PER1 y PER2 son fosforilados por CK1ε, lo que conduce a una mayor ubiquitilación y degradación. [16] Esta fosforilación es contrarrestada por la fosfatasa PP1, lo que resulta en un aumento más gradual del PER fosforilado y un control adicional sobre el período del reloj molecular. [17] La fosforilación de PER1 también puede conducir al enmascaramiento de su secuencia de localización nuclear rica en leucina y, por lo tanto, impedir la importación de heterodímeros. [18]
PER interactúa con otras proteínas PER, así como con las proteínas CRY1 y CRY2 reguladas por caja E y controladas por reloj, para crear un heterodímero que se transloca al núcleo. Allí inhibe la activación de CLOCK-BMAL. [19] PER1 no es necesario para la creación de ritmos circadianos, pero los mutantes homocigotos de PER1 muestran un período más corto de expresión de ARNm. [13] Si bien PER1 debe mutarse junto con PER2 para provocar arritmiticidad, se ha demostrado que las dos proteínas PER traducidas tienen funciones ligeramente diferentes, ya que PER1 actúa preferentemente a través de la interacción con otras proteínas de reloj. [20]
La expresión de PER1 puede tener efectos significativos en el ciclo celular. El cáncer suele ser el resultado de un crecimiento y una división celular no regulados, que pueden controlarse mediante mecanismos circadianos. Por lo tanto, el reloj circadiano de una célula puede desempeñar un papel importante en su probabilidad de convertirse en una célula cancerosa. PER1 es un gen que desempeña un papel importante en dicho mecanismo circadiano. Su sobreexpresión, en particular, provoca la apoptosis inducida por daños en el ADN. Además, la regulación negativa de PER1 puede mejorar el crecimiento tumoral en mamíferos. [21] PER1 también interactúa con las proteínas ATM y Chk2 . Estas proteínas son proteínas de control clave en el ciclo celular. [22] Los pacientes con cáncer tienen una expresión reducida de per1. Gery, et al. sugiere que la regulación de la expresión de PER1 puede ser útil para el tratamiento del cáncer en el futuro. [23]
La siguiente es una lista de algunos ortólogos del gen PER1 en otras especies: [24]
El gen humano PER1 se encuentra en el cromosoma 17 en la siguiente ubicación: [25]
PER1 tiene 19 transcripciones (variantes de empalme).
El ortólogo PER1 fue descubierto por primera vez por Ronald Konopka y Seymour Benzer en 1971. Durante 1997, se descubrieron los genes del Período 1 (mPer1) y del Período 2 (mPer2) (Sun et al., 1997 y Albretch et al., 1997). A través de pruebas de homología con la Drosophila per, se descubrieron estos genes. Fue descubierto de forma independiente por Sun et al. 1997, nombrándolo RIGUI y por Tei et al. 1997, quienes lo llamaron hper debido a la similitud de la secuencia de proteínas con Drosophila per. Descubrieron que el homólogo del ratón tenía propiedades de regulador circadiano. Tenía expresión circadiana en el núcleo supraquiasmático ( SCN ), oscilación autosostenida y arrastre de la expresión circadiana mediante señales luminosas externas. [26]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .