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PNGasa también conocida como N-glicanasa 1 (EC 3.5.1.52) o péptido-N(4)-(N-acetil-beta-glucosaminil)asparagina amidasa es una enzima que en humanos está codificada por el gen NGLY1 . PNGasa es una enzima des- N -glicosilante que elimina los glicanos ligados a N o ligados a asparagina ( N- glicanos) de las glicoproteínas . [5] [6] [7] Más específicamente, NGLY1 cataliza la hidrólisis del enlace amida entre la N- acetilglucosamina (GlcNAc) más interna y un residuo de Asn en una N -glicoproteína, generando una proteína des- N -glicosilada, en la que el residuo de Asn N -glicosilado se convierte en asp, y un oligosacárido libre que contiene 1-amino-GlcNAc. Luego, el amoníaco se libera espontáneamente del 1-amino GlcNAc a pH fisiológico (<8), dando lugar a un oligosacárido libre con una estructura de N,N'- diacetilquitobiosa en el extremo reductor.

Descubrimiento

La aparición de la actividad PNGasa citoplasmática en células de mamíferos se informó por primera vez en células cultivadas. [8] Esta enzima se diferencia de otras PNGasas “reactivas” de almendras (glicoamidasa/PNGasa A), [9] o bacterias ( N -glicanasa/PNGasa F), [10] que se utilizan a menudo para estudios estructurales/funcionales de N -glicanos, en varias propiedades enzimáticas, incluido el requisito de un reactivo reductor para la actividad y un pH neutro para una actividad óptima. [8] [11] [12]

El gen que codifica la PNGasa citoplasmática se identificó por primera vez en la levadura en ciernes, Saccharomyces cerevisiae , y desde entonces se han encontrado ortólogos del gen en una amplia variedad de eucariotas, incluidos los mamíferos. [13] En términos de la distribución tisular del gen Ngly1 del ratón , se detectaron actividades enzimáticas, así como transcripciones, en todos los tejidos/órganos examinados. [12] [14]

Estructura

Se sabe que los residuos catalíticos de la PNGasa citoplasmática residen en un dominio llamado dominio transglutaminasa . [15] [16] NGLY1, en comparación con los ortólogos de levadura, posee secuencias N-terminales y C-terminales extendidas además del dominio transglutaminasa. Entre los dominios adicionales encontrados en NGLY1, el dominio PUB (relacionado con PNGasa y ubiquitina) se identificó por primera vez a través de un análisis bioinformático. [17] [18] Si bien inicialmente se planteó la hipótesis de que podría servir como un dominio de interacción proteína-proteína, [17] ahora se está acumulando evidencia experimental que respalda esta hipótesis. [19] [20] [21] Por otro lado, ahora se ha demostrado que el dominio PAW C-terminal (un dominio presente en PNGasas y otras proteínas de gusanos) [18] está involucrado en la unión de oligosacáridos a PNGasa. [22]

En términos de las estructuras cristalinas de Ngly1 de ratón, se han obtenido un dominio central catalítico, [23] un dominio C-terminal que incluye el dominio PAW [22] y un dominio N-terminal que incluye el dominio PUB. [24]

Función

En cuanto a la función de NGLY1, se ha demostrado que la enzima está involucrada en la degradación asociada al RE (ERAD), uno de los sistemas de control de calidad/homeostasis del RE para las glicoproteínas recién sintetizadas. [25] [26] [27] [28] Sin embargo, la importancia funcional de NGLY1 en el proceso ERAD no se entiende claramente. También se ha sugerido que NGLY1 está estrechamente involucrada en la presentación de antígenos mediada por MHC de clase I. [29] [30] [31] La desamidación de Asn a Asp (glicosilada) mediada por Ngly1 constituye, junto con otras reacciones como la transpeptidación, modificaciones postraduccionales no convencionales para los péptidos antigénicos que son presentados por moléculas de MHC de clase I. [32]

Proteínas de unión a NGLY1

A través de la detección de dos híbridos de levadura, se ha demostrado que las proteínas NGLY1 pueden unirse a varias proteínas, principalmente a través del dominio N-terminal, incluido el dominio PUB. [33] Se han informado interacciones in vivo e in vitro entre NGLY1 y varias proteínas relacionadas con ERAD. [20] [23] [24] [33] [34 ] [35] [36] [37] [38] Si bien la importancia de esas interacciones proteína-proteína para las funciones de NGLY1 aún debe aclararse, se puede asumir que tales interacciones pueden ser ventajosas para un proceso ERAD eficiente. [39]

Importancia clínica

En 2012, la deficiencia de NGLY1 , que implica mutaciones en el locus del gen NGLY1 , se identificó por primera vez a través de un análisis del exoma. [40] Hasta ahora, se han informado las características clínicas de 60 pacientes en la literatura y más de 100 han sido identificados por grupos de defensa de pacientes. [41] [42] [43] [44] Un paciente con discapacidad visual cerebral (CVI) también tenía una mutación en el gen NGLY1 . [45] Los efectos clínicos incluyen deterioro neuromotor, discapacidad intelectual y neuropatía. También se ha asociado con la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson.

Los detalles del mecanismo responsable de la patogénesis de la deficiencia de NGLY1 siguen siendo desconocidos, mientras que la acumulación intracelular de proteínas N -GlcNAc, debido a la acción excesiva de la endo-bN-acetilglucosaminidasa citosólica [46] sobre las glicoproteínas mal plegadas, en células deficientes en Ngly1 se ha planteado como una posible causa. [28]

La deficiencia de NGLY1 ha llamado la atención del público. [47] [48] [49] [50]

Se han realizado estudios para descubrir pequeñas moléculas que puedan unirse al dominio transglutaminasa de la proteína para estabilizarla como un potencial terapéutico en el tratamiento del trastorno causado por defectos en NGLY1. [51]

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151092 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021785 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Hirayama H, Hosomi A, Suzuki T (mayo de 2015). "Funciones fisiológicas y moleculares del péptido citosólico: N-glicanasa". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 41 : 110–120. doi :10.1016/j.semcdb.2014.11.009. PMID  25475175.
  6. ^ Suzuki T (enero de 2015). "La ciencia básica del péptido citoplasmático: N-glicanasa (Ngly1) se enfrenta a un trastorno genético humano". Journal of Biochemistry . 157 (1): 23–34. doi : 10.1093/jb/mvu068 . PMID  25398991.
  7. ^ Suzuki T, Huang C, Fujihira H (febrero de 2016). "El péptido citoplasmático: N-glicanasa (NGLY1): estructura, expresión y funciones celulares". Gene . 577 (1): 1–7. doi :10.1016/j.gene.2015.11.021. PMC 4691572 . PMID  26611529. 
  8. ^ ab Suzuki T, Seko A, Kitajima K, Inoue Y, Inoue S (agosto de 1993). "Identificación de la actividad de péptido:N-glicanasa en células cultivadas derivadas de mamíferos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 194 (3): 1124–1130. doi :10.1006/bbrc.1993.1938. PMID  8352768.
  9. ^ Takahashi N (junio de 1977). "Demostración de una nueva amidasa que actúa sobre los glicopéptidos". Biochemical and Biophysical Research Communications . 76 (4): 1194–1201. doi :10.1016/0006-291x(77)90982-2. PMID  901470.
  10. ^ Plummer TH, Elder JH, Alexander S, Phelan AW, Tarentino AL (septiembre de 1984). "Demostración de la actividad de la péptido:N-glicosidasa F en preparaciones de endo-beta-N-acetilglucosaminidasa F". The Journal of Biological Chemistry . 259 (17): 10700–10704. doi : 10.1016/S0021-9258(18)90568-5 . PMID  6206060.
  11. ^ Suzuki T, Seko A, Kitajima K, Inoue Y, Inoue S (julio de 1994). "Purificación y propiedades enzimáticas de la péptido:N-glicanasa de fibroblastos L-929 derivados de ratón C3H. Posible ocurrencia generalizada de remodificación postraduccional de proteínas por N-desglicosilación". The Journal of Biological Chemistry . 269 (26): 17611–17618. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32485-7 . PMID  8021270.
  12. ^ ab Kitajima K, Suzuki T, Kouchi Z, Inoue S, Inoue Y (junio de 1995). "Identificación y distribución de péptido:N-glicanasa (PNGasa) en órganos de ratón". Archivos de bioquímica y biofísica . 319 (2): 393–401. doi :10.1006/abbi.1995.1309. PMID  7786020.
  13. ^ Suzuki T, Park H, Hollingsworth NM, Sternglanz R, Lennarz WJ (mayo de 2000). "PNG1, un gen de levadura que codifica un péptido altamente conservado: la N-glicanasa". The Journal of Cell Biology . 149 (5): 1039–1052. doi :10.1083/jcb.149.5.1039. PMC 2174826 . PMID  10831608. 
  14. ^ Suzuki T, Kwofie MA, Lennarz WJ (mayo de 2003). "Ngly1, un gen de ratón que codifica una enzima desglicosilante implicada en la degradación proteasomal: expresión, organización genómica y mapeo cromosómico". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 304 (2): 326–332. doi :10.1016/s0006-291x(03)00600-4. PMID  12711318.
  15. ^ Makarova KS, Aravind L, Koonin EV (agosto de 1999). "Una superfamilia de proteínas arqueales, bacterianas y eucariotas homólogas a las transglutaminasas animales". Protein Science . 8 (8): 1714–1719. doi :10.1110/ps.8.8.1714. PMC 2144420 . PMID  10452618. 
  16. ^ Katiyar S, Suzuki T, Balgobin BJ, Lennarz WJ (abril de 2002). "Estudio de mutagénesis dirigida al sitio de la péptido-N-glicanasa de levadura. Perspectivas sobre el mecanismo de reacción de la desglicosilación". The Journal of Biological Chemistry . 277 (15): 12953–12959. doi : 10.1074/jbc.M111383200 . PMID  11812789.
  17. ^ ab Suzuki T, Park H, Till EA, Lennarz WJ (octubre de 2001). "El dominio PUB: un supuesto dominio de interacción proteína-proteína implicado en la vía ubiquitina-proteasoma". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 287 (5): 1083–1087. doi :10.1006/bbrc.2001.5688. PMID  11587532.
  18. ^ ab Doerks T, Copley RR, Schultz J, Ponting CP, Bork P (enero de 2002). "Identificación sistemática de nuevas familias de dominios proteicos asociados con funciones nucleares". Genome Research . 12 (1): 47–56. doi :10.1101/gr.203201. PMC 155265 . PMID  11779830. 
  19. ^ Allen MD, Buchberger A, Bycroft M (septiembre de 2006). "El dominio PUB funciona como un módulo de unión a p97 en la N-glicanasa de péptidos humanos". The Journal of Biological Chemistry . 281 (35): 25502–25508. doi : 10.1074/jbc.M601173200 . PMID  16807242.
  20. ^ ab Kamiya Y, Uekusa Y, Sumiyoshi A, Sasakawa H, Hirao T, Suzuki T, Kato K (abril de 2012). "Caracterización por RMN de la interacción entre el dominio PUB del péptido:N-glicanasa y el dominio similar a la ubiquitina de HR23". FEBS Letters . 586 (8): 1141–1146. doi : 10.1016/j.febslet.2012.03.027 . PMID  22575648. S2CID  23573555.
  21. ^ Schaeffer V, Akutsu M, Olma MH, Gomes LC, Kawasaki M, Dikic I (mayo de 2014). "La unión de OTULIN al dominio PUB de HOIP controla la señalización de NF-κB". Molecular Cell . 54 (3): 349–361. doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.016 . PMID  24726327.
  22. ^ ab Zhou X, Zhao G, Truglio JJ, Wang L, Li G, Lennarz WJ, Schindelin H (noviembre de 2006). "Estudios estructurales y bioquímicos del dominio C-terminal de la péptido-N-glicanasa de ratón lo identifican como un módulo de unión a manosa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (46): 17214–17219. Bibcode :2006PNAS..10317214Z. doi : 10.1073/pnas.0602954103 . PMC 1859912 . PMID  17088551. 
  23. ^ ab Zhao G, Zhou X, Wang L, Li G, Kisker C, Lennarz WJ, Schindelin H (mayo de 2006). "La estructura del complejo de péptido N-glicanasa-HR23 de ratón sugiere la coevolución de las vías de degradación y reparación del ADN asociadas al retículo endoplásmico". The Journal of Biological Chemistry . 281 (19): 13751–13761. doi : 10.1074/jbc.M600137200 . PMID  16500903.
  24. ^ ab Zhao G, Zhou X, Wang L, Li G, Schindelin H, Lennarz WJ (mayo de 2007). "Los estudios sobre la interacción péptido:N-glicanasa-p97 sugieren que la fosforilación de p97 modula la degradación asociada al retículo endoplásmico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (21): 8785–8790. Bibcode :2007PNAS..104.8785Z. doi : 10.1073/pnas.0702966104 . PMC 1885580 . PMID  17496150. 
  25. ^ Wiertz EJ, Jones TR, Sun L, Bogyo M, Geuze HJ, Ploegh HL (marzo de 1996). "El producto del gen US11 del citomegalovirus humano disloca las cadenas pesadas de clase I del MHC desde el retículo endoplasmático hasta el citosol". Cell . 84 (5): 769–779. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81054-5 . PMID  8625414. S2CID  5122267.
  26. ^ Hirsch C, Blom D, Ploegh HL (marzo de 2003). "Un papel para la N-glicanasa en el recambio citosólico de las glicoproteínas". The EMBO Journal . 22 (5): 1036–1046. doi :10.1093/emboj/cdg107. PMC 150340 . PMID  12606569. 
  27. ^ Grotzke JE, Lu Q, Cresswell P (febrero de 2013). "Las proteínas fluorescentes dependientes de la desglicosilación proporcionan herramientas únicas para el estudio de la degradación asociada al ER". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (9): 3393–3398. Bibcode :2013PNAS..110.3393G. doi : 10.1073/pnas.1300328110 . PMC 3587246 . PMID  23401531. 
  28. ^ ab Huang C, Harada Y, Hosomi A, Masahara-Negishi Y, Seino J, Fujihira H, et al. (febrero de 2015). "Endo-β-N-acetilglucosaminidasa forma agregados de proteína N-GlcNAc durante la degradación asociada al ER en células defectuosas en Ngly1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (5): 1398–1403. Bibcode :2015PNAS..112.1398H. doi : 10.1073/pnas.1414593112 . PMC 4321286 . PMID  25605922. 
  29. ^ Skipper JC, Hendrickson RC, Gulden PH, Brichard V, Van Pel A, Chen Y, et al. (febrero de 1996). "Un antígeno de tirosinasa restringido por HLA-A2 en células de melanoma resulta de una modificación postraduccional y sugiere una nueva vía para el procesamiento de proteínas de membrana". The Journal of Experimental Medicine . 183 (2): 527–534. doi :10.1084/jem.183.2.527. PMC 2192446 . PMID  8627164. 
  30. ^ Altrich-VanLith ML, Ostankovitch M, Polefrone JM, Mosse CA, Shabanowitz J, Hunt DF, Engelhard VH (octubre de 2006). "El procesamiento de un epítopo restringido de clase I de la tirosinasa requiere péptido N-glicanasa y la acción cooperativa de la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico y las proteasas citosólicas". Journal of Immunology . 177 (8): 5440–5450. doi : 10.4049/jimmunol.177.8.5440 . PMID  17015730.
  31. ^ Kario E, Tirosh B, Ploegh HL, Navon A (enero de 2008). "La glicosilación ligada a N no afecta la degradación proteasomal pero afecta la presentación del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I". The Journal of Biological Chemistry . 283 (1): 244–254. doi : 10.1074/jbc.M706237200 . PMID  17951257.
  32. ^ Dalet A, Robbins PF, Stroobant V, Vigneron N, Li YF, El-Gamil M, et al. (julio de 2011). "Un péptido antigénico producido por empalme inverso y doble desamidación de asparagina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (29): E323–E331. Bibcode :2011PNAS..108E.323D. doi : 10.1073/pnas.1101892108 . PMC 3142003 . PMID  21670269. 
  33. ^ ab Park H, Suzuki T, Lennarz WJ (septiembre de 2001). "Identificación de proteínas que interactúan con la péptido-N-glicanasa de mamíferos e implican a esta hidrolasa en la vía dependiente del proteasoma para la degradación de proteínas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (20): 11163–11168. Bibcode :2001PNAS...9811163P. doi : 10.1073/pnas.201393498 . PMC 58701 . PMID  11562482. 
  34. ^ McNeill H, Knebel A, Arthur JS, Cuenda A, Cohen P (diciembre de 2004). "Una nueva proteína de dominio UBA y UBX que se une a la poliubiquitina y al VCP y es un sustrato para las SAPK". The Biochemical Journal . 384 (Pt 2): 391–400. doi :10.1042/BJ20041498. PMC 1134123 . PMID  15362974. 
  35. ^ Katiyar S, Li G, Lennarz WJ (septiembre de 2004). "Un complejo entre péptido:N-glicanasa y dos proteínas ligadas al proteasoma sugiere un mecanismo para la degradación de glicoproteínas mal plegadas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (38): 13774–13779. Bibcode :2004PNAS..10113774K. doi : 10.1073/pnas.0405663101 . PMC 518832 . PMID  15358861. 
  36. ^ Katiyar S, Joshi S, Lennarz WJ (octubre de 2005). "La proteína de retrotranslocación Derlin-1 une el péptido:N-glicanasa al retículo endoplasmático". Biología molecular de la célula . 16 (10): 4584–4594. doi :10.1091/mbc.E05-04-0345. PMC 1237066 . PMID  16055502. 
  37. ^ Li G, Zhou X, Zhao G, Schindelin H, Lennarz WJ (noviembre de 2005). "Múltiples modos de interacción de la enzima de desglicosilación, la N-glicanasa del péptido de ratón, con el proteasoma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (44): 15809–15814. Bibcode :2005PNAS..10215809L. doi : 10.1073/pnas.0507155102 . PMC 1276080 . PMID  16249333. 
  38. ^ Li G, Zhao G, Zhou X, Schindelin H, Lennarz WJ (mayo de 2006). "La ATPasa p97 de AAA une la péptido N-glicanasa con el receptor del factor de motilidad autocrino de la ligasa E3 asociada al retículo endoplásmico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (22): 8348–8353. Bibcode :2006PNAS..103.8348L. doi : 10.1073/pnas.0602747103 . PMC 1482497 . PMID  16709668. 
  39. ^ Suzuki T, Lennarz WJ (febrero de 2003). "Hipótesis: un complejo de degradación de glicoproteínas formado por interacción proteína-proteína involucra péptido citoplasmático:N-glicanasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 302 (1): 1–5. doi :10.1016/s0006-291x(03)00052-4. PMID  12593838.
  40. ^ Need AC, Shashi V, Hitomi Y, Schoch K, Shianna KV, McDonald MT, et al. (junio de 2012). "Aplicación clínica de la secuenciación del exoma en enfermedades genéticas no diagnosticadas". Journal of Medical Genetics . 49 (6): 353–361. doi :10.1136/jmedgenet-2012-100819. PMC 3375064 . PMID  22581936. 
  41. ^ Levy RJ, Frater CH, Gallentine WB, Phillips JM, Ruzhnikov MR (marzo de 2022). "Delineación del fenotipo de epilepsia de la deficiencia de NGLY1". Journal of Inherited Metabolic Disease . 45 (3): 571–583. doi :10.1002/jimd.12494. PMID  35243670. S2CID  247228775.
  42. ^ Enns GM, Shashi V, Bainbridge M, Gambello MJ, Zahir FR, Bast T, et al. (octubre de 2014). "Las mutaciones en NGLY1 causan un trastorno hereditario de la vía de degradación asociada al retículo endoplásmico". Genética en Medicina . 16 (10): 751–758. doi :10.1038/gim.2014.22. PMC 4243708 . PMID  24651605. 
  43. ^ Caglayan AO, Comu S, Baranoski JF, Parman Y, Kaymakçalan H, Akgumus GT, et al. (enero de 2015). "La mutación NGLY1 causa deterioro neuromotor, discapacidad intelectual y neuropatía". Revista Europea de Genética Médica . 58 (1): 39–43. doi :10.1016/j.ejmg.2014.08.008. PMC 4804755 . PMID  25220016. 
  44. ^ Heeley J, Shinawi M (abril de 2015). "Participación multisistémica en el trastorno relacionado con NGLY1 causado por dos mutaciones novedosas". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 167A ( 4): 816–820. doi :10.1002/ajmg.a.36889. PMID  25707956. S2CID  7959186.
  45. ^ Bosch DG, Boonstra FN, de Leeuw N, Pfundt R, Nillesen WM, de Ligt J, et al. (mayo de 2016). "Nuevas causas genéticas de la discapacidad visual cerebral". Revista europea de genética humana . 24 (5): 660–665. doi :10.1038/ejhg.2015.186. PMC 4930090 . PMID  26350515. 
  46. ^ Suzuki T, Yano K, Sugimoto S, Kitajima K, Lennarz WJ, Inoue S, et al. (julio de 2002). "Endo-beta-N-acetilglucosaminidasa, una enzima implicada en el procesamiento de oligosacáridos libres en el citosol". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (15): 9691–9696. Bibcode :2002PNAS...99.9691S. doi : 10.1073/pnas.152333599 . PMC 124980 . PMID  12114544. 
  47. ^ "Niños que no lloran: Descubierto un nuevo trastorno genético". 20 de marzo de 2014.
  48. ^ Mnookin S (14 de julio de 2014). "Único en su clase". The New Yorker .
  49. ^ "A la caza del asesino de mi hijo".
  50. ^ Might M, Wilsey M (octubre de 2014). "El modelo cambiante en el diagnóstico clínico: cómo la secuenciación de próxima generación y las familias están alterando la forma en que se descubren, estudian y tratan las enfermedades raras". Genética en Medicina . 16 (10): 736–737. doi : 10.1038/gim.2014.23 . PMID  24651604. S2CID  27270375.
  51. ^ Srinivasan B, Zhou H, Mitra S, Skolnick J (octubre de 2016). "Nuevos aglutinantes de moléculas pequeñas de la N-glicanasa 1 humana, un actor clave en la vía de degradación asociada al retículo endoplásmico". Química bioorgánica y medicinal . 24 (19): 4750–4758. doi :10.1016/j.bmc.2016.08.019. PMC 5015769 . PMID  27567076. 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .