El síndrome de Keutel (KS) es un trastorno genético autosómico recesivo poco común caracterizado por calcificación difusa anormal del cartílago , hipoplasia de la parte media de la cara , estenosis pulmonar periférica, pérdida de audición, falanges distales cortas (puntas) de los dedos y retraso mental leve . [2] [3] [4] Las personas con KS a menudo presentan estenosis pulmonar periférica, braquitelefalangismo, frente inclinada, hipoplasia de la parte media de la cara y mentón retraído . Está asociado con anomalías en el gen que codifica para la proteína gla de la matriz , MGP . [2] Al ser un trastorno autosómico recesivo, puede heredarse de dos padres no afectados, portadores anormales de MGP. Por lo tanto, las personas que heredan dos alelos MGP afectados probablemente heredarán KS.
Se identificó por primera vez en 1972 como un nuevo trastorno genético raro que comparte síntomas similares con la condrodisplasia punctata . [2] [5] Múltiples formas de condrodisplasia punctata comparten síntomas consistentes con el SK, incluyendo calcificación anormal del cartílago, respiración forzada , braquitelefalangismo, hipotonía , retraso psicomotor y sordera conductiva, aunque la estenosis pulmonar periférica sigue siendo exclusiva del SK. [6]
No se han descrito anomalías cromosómicas en los individuos afectados, lo que sugiere que la consanguinidad familiar se relaciona con el modo de herencia autosómico recesivo. Además, a pesar de la calcificación en gran medida anormal de regiones como la laringe , el árbol traqueobronquial , la nariz, el pabellón auricular (anatomía) y la epiglotis , los pacientes presentan niveles séricos normales de calcio y fosfato. [7]
Al ser un trastorno genético autosómico extremadamente raro, el diagnóstico diferencial solo ha dado lugar a unos pocos casos desde 1972. El diagnóstico inicial se presta a anomalías faciales que incluyen frente inclinada, hipoplasia maxilar, depresión del puente nasal , boca ancha, maloclusión dental y mentón retraído. [4] Además, se requieren electroencefalografía (EEG), tomografía computarizada (TC) y estudio esquelético para un diagnóstico seguro. Comúnmente, la calcificación difusa del cartílago y el braquitelefalangismo se identifican mediante rayos X , mientras que la estenosis arterial pulmonar periférica, la pérdida de audición, las facies dismórficas y el retraso mental se confirman con confianza mediante las técnicas de diagnóstico mencionadas anteriormente. [7]
El diagnóstico suele confirmarse por varias anomalías de origen esquelético. Según Cormode et al., existe un orden secuencial de hallazgos que se inician con una calcificación anormal del cartílago y posteriormente con un braquitelefalangismo. [8] La singularidad de la braquitelefalangía en el SK da como resultado unas falanges distales distintivamente ensanchadas y acortadas de la primera a la cuarta , mientras que el hueso de la quinta falange distal permanece inafectado. [9] La radiografía también revela varias anomalías esqueléticas, incluida la hipoplasia facial que da como resultado un subdesarrollo del puente nasal con una disminución notable de las alas de la nariz . Además de los rasgos faciales distinguibles, los pacientes generalmente muestran una estatura más baja que el promedio y un retraso general leve en el desarrollo. [ cita requerida ]
Muchos efectos comunes que comparten similitud con la condrodisplasia punctata se derivan de un origen cartilaginoso. La radiografía revela una calcificación cartilaginosa difusa extensa . La angiografía pulmonar y la radiografía de tejidos blandos a menudo muestran una osificación cartilaginosa significativa en la tráquea y la laringe , con centros pericondrales y endocondrales significativamente osificados en el cartílago transformado. [10] La osificación cartilaginosa difusa anormal suele ser más pronunciada en las aurículas y el cartílago de la tráquea y la laringe, mientras que la estenosis pulmonar periférica es frecuentemente común en el KS. En los padres consanguíneos de niños con KS, uno suele ser fenotípicamente normal, mientras que el otro es positivo para estenosis pulmonar. Quizás emanando de la calcificación laringotraqueal difusa, los pacientes a menudo presentan infección respiratoria recurrente, otitis media y sinusitis . [11]
Aparte de la calcificación cartilaginosa anormal difusa en los sistemas pulmonar y visceral, los pacientes desarrollan una calcificación arterial significativa en todo el cuerpo. [12] Dicha calcificación es concomitante con varias enfermedades, incluidas la diabetes , la aterosclerosis y la disfunción renal , mientras que los pacientes que usan anticoagulantes orales tienen una calcificación significativa de la válvula aórtica y la arteria coronaria . [12] [13] Aunque no es exclusivo del KS, el análisis del ecocardiograma ha revelado hipertrofia ventricular derecha que resulta en hipertensión arterial pulmonar grave en varios casos. [14]
El síndrome de Keutel es un trastorno autosómico recesivo causado por una nueva mutación de pérdida de función en el gen de la proteína Gla de la matriz (MGP). La proteína MGP reside en la matriz extracelular y está implicada en la inhibición de la calcificación a través de la represión de la proteína morfogenética ósea 2 (BMP2). Las mutaciones que resultan en la pérdida del sitio de empalme del donante de consenso en las uniones del exón 2 con el intrón 2 dan como resultado una calcificación difusa significativa del cartílago de los tejidos blandos. [14] La calcificación cartilaginosa difusa extensa está presente en ratones knock-out de MGP, que se manifiesta en el reemplazo de los medios vasculares con una matriz cartilaginosa similar a los condrocitos y, en última instancia, muerte prematura. [15] Por el contrario, la sobreexpresión de MGP extracelular elimina eficazmente la calcificación en los condrocitos, lo que sugiere que la MGP puede funcionar en la inhibición de la calcificación pasiva en los tejidos blandos. [16] Evidencias recientes sugieren que la MGP es una proteína dependiente de la vitamina K sintetizada por los condrocitos y las células musculares lisas vasculares , donde potencia la inhibición de la calcificación cartilaginosa y arterial. Por lo tanto, una posible deficiencia de vitamina K, por deficiencia nutricional o por el uso de derivados de la cumarina , haría que la MGP no se carboxile y se inactive, disminuyendo así la función biológica. [17] [18] La calcificación arterial resultante de la inactivación de la MGP da como resultado un pronóstico adverso, que se observa comúnmente en pacientes con diabetes , aterosclerosis y disfunción renal . [ cita requerida ]
El tratamiento es sintomático y suele abordar los indicadores asociados con la estenosis de la arteria pulmonar periférica. La calcificación laringotraqueal que produce disnea y respiración forzada se puede tratar con broncodilatadores, incluidos los agonistas β2 de acción corta y prolongada, y varios anticolinérgicos . [ cita requerida ]
El pronóstico es bueno, aunque la expectativa de vida depende de la gravedad y extensión de la calcificación arterial y pulmonar difusa. [ cita requerida ]
El síndrome de Keutel fue descrito por primera vez por el cardiólogo pediátrico Jürgen Keutel [5] y sus colegas en 1972 en Göttingen , Alemania.
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