Las quinasas N-terminales c-Jun ( JNK ), fueron identificadas originalmente como quinasas que se unen y fosforilan c-Jun en Ser -63 y Ser-73 dentro de su dominio de activación transcripcional. Pertenecen a la familia de las quinasas de proteína activadas por mitógenos , y responden a estímulos de estrés, como citoquinas , radiación ultravioleta , choque térmico y choque osmótico . También juegan un papel en la diferenciación de células T y la vía de apoptosis celular . La activación ocurre a través de una fosforilación dual de residuos de treonina (Thr) y tirosina (Tyr) dentro de un motivo Thr- Pro -Tyr ubicado en el subdominio VIII de la quinasa. La activación es llevada a cabo por dos quinasas MAP quinasas, MKK4 y MKK7 , y JNK puede ser inactivada por las fosfatasas de proteína Ser/Thr y Tyr . [1] Se ha sugerido que esta vía de señalización contribuye a las respuestas inflamatorias en mamíferos e insectos. [ cita requerida ]
Las quinasas N-terminales de c-Jun consisten en diez isoformas derivadas de tres genes: JNK1 (cuatro isoformas), JNK2 (cuatro isoformas) y JNK3 (dos isoformas). [2] Cada gen se expresa como quinasas proteínicas de 46 kDa o 55 kDa, dependiendo de cómo se procese la región codificante 3' del ARNm correspondiente. No se han documentado diferencias funcionales entre la isoforma de 46 kDa y la de 55 kDa, sin embargo, una segunda forma de empalme alternativo ocurre dentro de las transcripciones de JNK1 y JNK2, produciendo JNK1-α, JNK2-α y JNK1-β y JNK2-β. Las diferencias en las interacciones con los sustratos proteínicos surgen debido a la utilización mutuamente excluyente de dos exones dentro del dominio de la quinasa. [1]
Las isoformas de la quinasa N-terminal c-Jun tienen la siguiente distribución tisular:
Las señales inflamatorias, los cambios en los niveles de especies reactivas de oxígeno , la radiación ultravioleta, los inhibidores de la síntesis de proteínas y una variedad de estímulos de estrés pueden activar la JNK. Una forma en que puede ocurrir esta activación es a través de la alteración de la conformación de las enzimas sensibles de la proteína fosfatasa ; las fosfatasas específicas normalmente inhiben la actividad de la propia JNK y la actividad de las proteínas vinculadas a la activación de la JNK. [4]
Las JNK pueden asociarse con las proteínas de andamiaje proteínas que interactúan con JNK (JIP), así como con sus quinasas ascendentes JNKK1 y JNKK2 después de su activación.
La JNK, por fosforilación, modifica la actividad de numerosas proteínas que residen en las mitocondrias o actúan en el núcleo. Las moléculas posteriores que son activadas por JNK incluyen c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 y HSF1 . Las moléculas posteriores que son inhibidas por la activación de JNK incluyen NFAT4 , NFATC1 y STAT3 . Al activar e inhibir otras moléculas pequeñas de esta manera, la actividad de JNK regula varias funciones celulares importantes, incluido el crecimiento celular, la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis.
JNK1 está involucrado en la apoptosis , neurodegeneración , diferenciación y proliferación celular, condiciones inflamatorias y producción de citocinas mediadas por AP-1 ( proteína de activación 1 ) como RANTES , IL-8 y GM-CSF . [5]
Recientemente se ha descubierto que JNK1 regula el recambio de la proteína Jun mediante la fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa Itch .
La unión de la neurotrofina a p75NTR activa una vía de señalización de JNK que provoca la apoptosis de las neuronas en desarrollo. JNK, a través de una serie de intermediarios, activa p53 y p53 activa Bax que inicia la apoptosis. TrkA puede prevenir la apoptosis de la vía JNK mediada por p75NTR. [6] JNK puede fosforilar directamente Bim-EL, una isoforma de empalme de Bcl-2 que interactúa con el mediador de muerte celular (Bim) , que activa la actividad apoptótica de Bim-EL. La activación de JNK es necesaria para la apoptosis, pero c-jun , una proteína involucrada en la vía JNK, no siempre es necesaria. [7]
El empaquetamiento del ADN eucariota en cromatina presenta una barrera para todos los procesos basados en ADN que requieren el reclutamiento de enzimas a sus sitios de acción. Para permitir la reparación de roturas de doble cadena en el ADN, la cromatina debe remodelarse. [8] La relajación de la cromatina ocurre rápidamente en el sitio de un daño del ADN. [9] En uno de los primeros pasos, JNK fosforila SIRT6 en la serina 10 en respuesta a roturas de doble cadena (DSB) u otro daño del ADN, y este paso es necesario para la reparación eficiente de DSB. [10] La fosforilación de SIRT6 en S10 facilita la movilización de SIRT6 a los sitios de daño del ADN, donde SIRT6 luego recluta y monofosforila la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 ( PARP1 ) en los sitios de rotura del ADN. [10] La mitad de la acumulación máxima de PARP1 ocurre dentro de los 1,6 segundos posteriores a que se produce el daño. [11] El remodelador de cromatina Alc1 se une rápidamente al producto de la acción de PARP1, una cadena de poli-ADP ribosa, [9] lo que permite la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, en 10 segundos. [9] Esto permite el reclutamiento de la enzima reparadora de ADN MRE11 , para iniciar la reparación del ADN, en 13 segundos. [11]
La eliminación de fotoproductos de ADN inducidos por UV , durante la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER) , depende de la fosforilación de JNK de DGCR8 en la serina 153. [12] Si bien se sabe que DGCR8 funciona en la biogénesis de microARN, la actividad de generación de microARN de DGCR8 no es necesaria para la eliminación dependiente de DGCR8 de fotoproductos inducidos por UV. [12] La reparación por escisión de nucleótidos también es necesaria para la reparación del daño oxidativo del ADN debido al peróxido de hidrógeno ( H 2 O 2 ), y las células agotadas de DGCR8 son sensibles al H 2 O 2 . [12]
En Drosophila , las moscas con mutaciones que aumentan la señalización JNK acumulan menos daño oxidativo y viven mucho más que las moscas de tipo salvaje. [13] [14]
En el pequeño gusano redondo Caenorhabditis elegans , los mutantes con pérdida de función de JNK-1 tienen una esperanza de vida reducida, mientras que la expresión amplificada de JNK-1 de tipo salvaje extiende la esperanza de vida en un 40%. [15] Los gusanos con JNK-1 sobreexpresado también tienen una resistencia significativamente mayor al estrés oxidativo y otros estreses. [15]
cree que los productos proteicos de jnk1 y jnk2 se expresan en todos los tipos de células y tejidos, mientras que la proteína JNK3 se encuentra principalmente en el cerebro y, en menor medida, en el corazón y los testículos.
