La oxidopamina , también conocida como 6-hidroxidopamina ( 6-OHDA ) o 2,4,5-trihidroxifenetilamina , es una neurotoxina monoaminérgica sintética utilizada por los investigadores para destruir selectivamente las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas en el cerebro.
El principal uso de la oxidopamina en la investigación científica es inducir parkinsonismo en animales de laboratorio lesionando las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra , con el fin de desarrollar y probar nuevos medicamentos y tratamientos para la enfermedad de Parkinson .
La neurotoxina oxidopamina fue descrita por primera vez en 1959. Años más tarde, en 1968, Ungerstedt desarrolló el primer modelo que explotaba la neurotoxicidad de la oxidopamina , obteniendo un modelo animal de acinesia con una tasa de mortalidad muy alta. Desde entonces, la oxidopamina se ha convertido en una neurotoxina muy utilizada para crear modelos animales con enfermedad de Parkinson . [1]
La toxina oxidopamina es un antagonista del neurotransmisor dopamina y se utiliza habitualmente para crear modelos animales experimentales de la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson provoca la degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, lo que da lugar a una disminución de la dopamina. Por lo tanto, la oxidopamina puede inducir la enfermedad de Parkinson en modelos animales. Estos modelos se pueden utilizar para investigar tratamientos para la enfermedad de Parkinson. [2] La toxina también se utiliza en modelos experimentales del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y del síndrome de Lesch-Nyhan . [3] [4]
La oxidopamina es un compuesto neurotóxico, sólido y orgánico, derivado de la dopamina. Es un bencenotriol que es fenetilamina, donde los hidrógenos del anillo fenilo en las posiciones 2, 4 y 5 están reemplazados por grupos hidroxilo. La oxidopamina es un compuesto amino primario, un bencenotriol y una catecolamina. El peso molecular de esta oxidopamina es 169,18 y tiene la siguiente fórmula molecular; C 8 H 11 NO 3 . El punto de fusión de la oxidopamina es de 232 grados centígrados. [5]
La toxina oxidopamina es un compuesto relativamente inestable. En determinadas condiciones experimentales, la oxidopamina sufre una autooxidación , lo que puede dar lugar a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), principalmente superóxido y peróxido de hidrógeno. La oxidopamina también aumenta la generación de ROS mediante la inhibición de los complejos I y IV de la cadena de transporte de electrones. [3]
No reacciona rápidamente con el aire ni con el agua. Los grupos reactivos de la oxidopamina son el fenol y el grupo amino. [5] La oxidopamina interactúa principalmente con estructuras que contienen noradrenalina, pero también con estructuras que contienen dopamina. Sin embargo, las interacciones con estructuras que contienen dopamina son en menor medida. [ cita requerida ]
La oxidopamina fue caracterizada y sintetizada hace mucho tiempo, a partir de 2,4,5-trimetoxi y 2,4,5-tribenciloxibenzaldehído respectivamente, por Harley-Mason y Lee y Dickson. La síntesis de múltiples pasos de Senoh y Witkop implica la adición de metanol para convertirse en un intermedio de o-quinona aplicable. Como consecuencia de los bajos rendimientos generales y los procedimientos relativamente complejos, se desea informar un esquema alternativo para la síntesis de este fármaco. En aproximadamente el 60% del rendimiento total, la fenetilamina 3 se prepara a través de nitroestireno comenzando con isovainillina. El paso central en la síntesis de oxidopamina es una oxidación de sal de Fremy de 3-hidroxi-4-metoxifenetilamina formando la p-quinona correspondiente. La reacción de Teuber solo tiene éxito cuando la función amino está protegida por acetilación, carbobenzoxilación o formilación. Con los derivados N-carbobenzoxi y N-acetilo se pueden obtener rendimientos casi cuantitativos de la p-quinona. [6]
La oxidopamina se inyecta directamente en la vía nigroestriatal , apuntando a los transportadores de dopamina (DAT). Esto se puede hacer a través de inyecciones estereotáxicas, mientras que experimentalmente se permite tanto la administración bilateral como la unilateral. Provocará la pérdida de terminales de dopamina en el cuerpo estriado al afectar la vía nigroestriatal y provocará la pérdida de neuronas de dopamina en la pars compacta de la sustancia negra (SNpc). [7]
La oxidopamina es captada y acumulada en las neuronas catecolaminérgicas. Esta captación es facilitada por los receptores de membrana de dopamina y noradrenalina debido a la similitud estructural con la dopamina y la noradrenalina . Dentro de la neurona, la oxidopamina es oxidada por la monoaminooxidasa produciendo los productos tóxicos peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ), quinonas de catecolamina y especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas quinonas pueden atacar a los grupos nucleofílicos endocelulares. [8]
6-hidroxidopamina + O 2 → quinonas + H 2 O 2 . [8]
Para inducir el parkinsonismo en animales, se debe destruir alrededor del 70% de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro, y esto se logra a menudo con oxidopamina u otra neurotoxina, MPTP . Ambos agentes probablemente destruyen las neuronas al generar especies reactivas de oxígeno, como los radicales superóxido . Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la 6-OHDA modifica las proteínas a través de la modificación de la cisteína, lo que implica una causa adicional de muerte celular neuronal. [9]
Se cree que la 6-OHDA entra en las neuronas a través de los transportadores de recaptación de dopamina y noradrenalina ( norepinefrina ) . La oxidopamina se utiliza a menudo junto con un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (como la desipramina ) para destruir selectivamente las neuronas dopaminérgicas. [9]
La oxidopamina se administra mediante una inyección y provoca un aumento del flujo de salida y una disminución de la presión intraocular (PIO) que dura desde unos días hasta dos semanas. El verdadero propósito de la 6-hidroxidopamina es aumentar la sensibilidad a los agonistas alfa y beta adrenérgicos . La fase de hipersensibilidad dura hasta 6 meses y se puede mantener con inyecciones repetidas. [ cita requerida ]
Existen varios efectos asociados al uso de 6-hidroxidopamina. Los efectos adversos más comunes causados por las inyecciones son hiperemia, hemorragia subconjuntival, midriasis transitoria, quemosis, edema palpebral y ptosis (que puede durar algunas semanas). [ cita requerida ]
Existen varias formas en las que la oxidopamina puede causar toxicidad , sin embargo, a menudo es difícil determinar qué mecanismo causa el daño celular después de la exposición. [3] También se cree que los efectos tóxicos de la 6-OHDA son causados por la absorción de la sustancia en las terminaciones nerviosas catecolaminérgicas. Esto sucede porque el sistema de transporte catecolaminérgico tiene una alta afinidad por la 6-OHDA. La muerte celular por oxidopamina puede ser inducida por tres mecanismos principales: generación de ROS, generación de H 2 O 2 o inhibición directa de las mitocondrias. [8]
La reacción a la oxidopamina suele ser muy específica, por lo que es importante inyectarla en el lugar donde debe actuar. Para causar toxicidad en el cerebro, la oxidopamina debe inyectarse directamente en el cerebro, ya que no puede atravesar la barrera hematoencefálica . [3]