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Daratumumab

Daratumumab , que se comercializa bajo la marca Darzalex , entre otras, es un anticuerpo monoclonal anticanceroso . Se une al CD38 , [7] que se sobreexpresa en las células del mieloma múltiple . [8] Daratumumab fue desarrollado originalmente por Genmab , pero ahora está siendo desarrollado conjuntamente por Genmab junto con la subsidiaria de Johnson & Johnson, Janssen Biotech , que adquirió los derechos de comercialización mundial del fármaco de Genmab. [9]

En 2013, daratumumab recibió el estatus de fármaco innovador para el tratamiento del mieloma múltiple . También recibió el estatus de fármaco huérfano para el tratamiento del mieloma múltiple, el linfoma difuso de células B grandes , el linfoma folicular y el linfoma de células del manto . [10]

Está disponible en combinación con hialuronidasa como daratumumab/hialuronidasa (nombre comercial Darzalex Faspro). [11] [12]

Usos médicos

En mayo de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para incluir el tratamiento de personas con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son elegibles para un trasplante autólogo de células madre. [13]

En la Unión Europea está indicado como monoterapia para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario, [14] cuya terapia previa incluía un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia. [15]

Efectos secundarios

El tratamiento del mieloma múltiple con daratumumab aumenta potencialmente la susceptibilidad del paciente a infecciones bacterianas y virales, debido a la muerte de las células asesinas naturales (que son la principal defensa del sistema inmunológico innato contra los virus). [16] Daratumumab frecuentemente causa la reactivación del citomegalovirus humano (CMV) por un mecanismo desconocido. [17] Las reacciones relacionadas con la inyección (similares a la inflamación) también son comunes. [18]

Interacciones

Con pruebas de compatibilidad sanguínea

Daratumumab también puede unirse al CD38 presente en los glóbulos rojos e interferir con las pruebas de rutina para anticuerpos clínicamente significativos. Las personas mostrarán un panel de anticuerpos panreactivos, incluido un autocontrol positivo, que tiende a enmascarar la presencia de cualquier anticuerpo clínicamente significativo. El tratamiento de las células del panel de anticuerpos con ditiotreitol (DTT) y la repetición de las pruebas anularán eficazmente la unión de daratumumab al CD38 en la superficie de los glóbulos rojos; sin embargo, el DTT también inactiva/destruye muchos antígenos en la superficie de los glóbulos rojos al interrumpir los enlaces disulfuro . El único sistema de antígeno afectado que se asocia con anticuerpos comunes y clínicamente significativos es Kell , lo que hace que la prueba de compatibilidad cruzada con glóbulos rojos K-negativos sea una alternativa razonable cuando se indica una transfusión urgente. [19] Por lo tanto, es recomendable realizar una prueba de anticuerpos basal y una fenotipificación Rh y Kell (tipo y detección) antes de comenzar la terapia. Si la prueba de anticuerpos es negativa, proceda con transfusiones de fenotipo coincidente durante la terapia. Si la prueba de anticuerpos es positiva, administre sangre negativa al antígeno específico. La incompatibilidad puede persistir hasta 6 meses después de suspender el medicamento. Además, se debe notificar de forma rutinaria a los centros de transfusión sanguínea cuando se envíe una muestra de este tipo.

Con pruebas de citometría de flujo

Daratumumab también puede interferir con la evaluación citométrica de flujo del mieloma múltiple, causando una aparente falta de células plasmáticas. [20]

Farmacología

Mecanismo de acción

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k dirigido contra CD38 . El CD38 se sobreexpresa en las células de mieloma múltiple. Daratumumab se une a una secuencia de aminoácidos del epítopo CD38 diferente a la del anticuerpo monoclonal anti-CD38 isatuximab . [21] Daratumumab se une al CD38, lo que provoca la apoptosis de las células a través de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , citotoxicidad dependiente del complemento , inhibición de la transferencia mitocondrial o fagocitosis celular dependiente de anticuerpos . [22] [23] [24] [25]

Estos efectos dependen de los mecanismos efectores inmunes de la región cristalizable del fragmento . [26] La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos se realiza por medio de células asesinas naturales . [27]

A diferencia del isatuximab , que causa apoptosis directamente, el daratumumab sólo induce apoptosis indirectamente. [26]

Las células de mieloma múltiple con niveles más altos de CD38 muestran una mayor lisis celular mediada por daratumumab que las células con baja expresión de CD38. [28] La enzima CD38 da como resultado la formación de la sustancia inmunosupresora adenosina , por lo que la eliminación de células que contienen CD38 aumenta la capacidad del sistema inmunológico para eliminar el cáncer. [22]

Historia

En junio de 2012 se informaron resultados preliminares alentadores de un ensayo clínico de fase I/II en participantes con mieloma múltiple recidivante . [29] Los resultados actualizados del ensayo presentados en diciembre de 2012 indican que daratumumab sigue mostrando una prometedora actividad antimieloma como agente único. [30] Un estudio de 2015 comparó la monoterapia de 8 y 16 mg/kg en intervalos mensuales a semanales. [8]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó a daratumumab el estatus de revisión prioritaria para el mieloma múltiple como terapia combinada (segunda línea). [24]

Los ensayos de fase III de daratumumab para el mieloma múltiple muestran un gran potencial en la terapia combinada con lenalidomida y dexametasona , [31] así como con bortezomib y dexametasona . [32] [ necesita actualización ]

En noviembre de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó daratumumab para el tratamiento del mieloma múltiple en personas que habían recibido al menos tres terapias previas. [33] [34] En mayo de 2016, la Agencia Europea de Medicamentos también aprobó condicionalmente daratumumab para el tratamiento del mieloma múltiple. [35]

En noviembre de 2016, la FDA aprobó daratumumab en combinación con lenalidomida o bortezomib y dexametasona para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa. [36]

La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización en mayo de 2016. [37]

Referencias

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