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Dantroleno

La sal de sodio del dantroleno (mostrada) es un sólido cristalino de color naranja.

El dantroleno sódico , que se vende bajo la marca Dantrium entre otras, es un relajante muscular postsináptico que disminuye el acoplamiento excitación-contracción en las células musculares . [5] [6] [7] Lo logra inhibiendo la liberación de iones Ca 2+ de los depósitos del retículo sarcoplásmico antagonizando los receptores de rianodina . [8] Es el fármaco principal utilizado para el tratamiento y la prevención de la hipertermia maligna , un trastorno raro y potencialmente mortal desencadenado por la anestesia general o medicamentos . También se utiliza en el tratamiento del síndrome neuroléptico maligno , la espasticidad muscular (por ejemplo, después de accidentes cerebrovasculares , en paraplejia , parálisis cerebral o pacientes con esclerosis múltiple ) y el envenenamiento por 2,4-dinitrofenol [9] [10] o por los compuestos relacionados dinoseb y dinoterb . [11]

Los efectos secundarios más frecuentes incluyen somnolencia, mareos, debilidad, malestar general, fatiga y diarrea. [5] [6]

Lo comercializa Par Pharmaceuticals LLC como Dantrium (en Norteamérica) y Norgine BV como Dantrium, Dantamacrin o Dantrolen (en Europa). Se recomienda que un hospital mantenga un stock mínimo de 36 viales de dantroleno con un total de 720 mg, suficiente para una persona de 70 kg. [12]

Contraindicaciones

El dantroleno oral está contraindicado para [13]

No existen contraindicaciones para el uso intravenoso de dantroleno para la profilaxis o el tratamiento de la hipertermia maligna . [14]

Embarazo y lactancia

Si es necesario durante el embarazo, no se han realizado estudios adecuados en humanos, por lo que el medicamento solo se debe administrar a mujeres embarazadas si está claramente indicado. Puede causar hipotonía en el recién nacido si se administra poco antes del parto. [11]

Interacciones

El dantroleno puede interactuar con los siguientes medicamentos: [15]

Farmacología

El dantroleno deprime el acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético al actuar como antagonista del receptor de rianodina y disminuir la concentración de calcio intracelular libre . [11]

Química

Fórmula esquelética del azumoleno. A la izquierda se puede ver el átomo de bromo que reemplaza al grupo nitro que se encuentra en el dantroleno.

Químicamente es un derivado de la hidantoína , pero no exhibe actividad antiepiléptica como otros derivados de la hidantoína como la fenitoína . [11]

La escasa solubilidad en agua del dantroleno conlleva ciertas dificultades en su uso. [11] [16] Se está desarrollando un análogo del dantroleno más soluble en agua, el azumoleno , para indicaciones similares. [16] El azumoleno tiene un residuo de bromo en lugar del grupo nitro que se encuentra en el dantroleno, y es 30 veces más soluble en agua. [11]

Síntesis

La síntesis de la patente original se inició con para -nitroanilina , que se somete a diazotación seguida de una arilación catalizada con cloruro de cobre (II) con furfural (esencialmente, una arilación de Meerwein modificada ). Esta reacción luego reacciona con 1-aminohidantoína para formar el producto final.

Síntesis de dantroleno: [17] Davis y Snyder; patente estadounidense 3.415.821 (1968 de Norwich Pharma Co ).

Historia

El dantroleno se describió por primera vez en la literatura científica en 1967, como uno de varios derivados de la hidantoína propuestos como una nueva clase de relajante muscular. [17] El dantroleno experimentó un extenso desarrollo posterior y su acción sobre el músculo esquelético se describió en detalle en 1973. [18]

El dantroleno se utilizó ampliamente en el tratamiento de la espasticidad [19] antes de que el anestesiólogo sudafricano Gaisford Harrison descubriera su eficacia en el tratamiento de la hipertermia maligna y la publicara en un artículo de referencia de 1975 publicado en el British Journal of Anaesthesia . [20] Harrison indujo experimentalmente hipertermia maligna con anestesia con halotano en cerdos genéticamente susceptibles y obtuvo una tasa de supervivencia del 87,5 %, donde siete de sus ocho experimentos sobrevivieron después de la administración intravenosa de dantroleno. La eficacia del dantroleno en humanos se confirmó posteriormente en un gran estudio multicéntrico publicado en 1982, [21] y se confirmó epidemiológicamente en 1993. [22] Antes del dantroleno, el único tratamiento disponible para la hipertermia maligna era la procaína , que se asociaba con una tasa de mortalidad del 60 % en modelos animales. [20]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En marzo de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Agilus, destinado al tratamiento de la hipertermia maligna en combinación con medidas de soporte adecuadas. [4] [23] El solicitante de este medicamento es Norgine BV [4] En la formulación de Agilus, el manitol y el hidróxido de sodio se han sustituido por hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-β-CD) y Macrogol 3350 para acortar el tiempo de preparación y mejorar la facilidad de uso. [4] Fue designado medicamento huérfano. [4] [24] El dantroleno sódico, hemiheptahidrato (Agilus) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2024. [4]

Referencias

  1. ^ "Uso de dantroleno durante el embarazo". Drugs.com . 9 de diciembre de 2019 . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  2. ^ "Actualizaciones de seguridad de la marca de la monografía del producto". Health Canada . 6 de junio de 2024 . Consultado el 8 de junio de 2024 .
  3. ^ "Cápsulas de Dantrium 25 mg - Resumen de las características del producto (RCP)". (emc) . 28 de febrero de 2020 . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  4. ^ abcdef «Agilus EPAR». Agencia Europea de Medicamentos . 21 de marzo de 2024. Consultado el 23 de marzo de 2024 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  5. ^ ab "Cápsula de dantroleno sódico Dantrium". DailyMed . 1 de febrero de 2018 . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  6. ^ ab "Ryanodex dantroleno sódico - inyección de dantroleno sódico, suspensión". DailyMed . 2 de enero de 2019 . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  7. ^ "Revonto-dantroleno sódico inyectable, polvo liofilizado, para solución". DailyMed . 4 de mayo de 2020 . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  8. ^ Zucchi R, Ronca-Testoni S (marzo de 1997). "El canal de Ca2+ del retículo sarcoplásmico/receptor de rianodina: modulación por efectores endógenos, fármacos y estados patológicos". Pharmacological Reviews . 49 (1): 1–51. PMID  9085308.
  9. ^ Kumar S, Barker K, Seger D (2002). "Hipertermia inducida por dinitrofenol que se resuelve con la administración de dantroleno. Resúmenes del Congreso norteamericano de toxicología clínica". Clin Toxicol . 40 (5): 599–673. doi :10.1081/clt-120016859. S2CID  218865517.
  10. ^ Barker K, Seger D, Kumar S (2006). "Comentario sobre "Muerte pediátrica tras la ingestión de dinitrofenol: identificación post mortem de un 'suplemento dietético'"". Toxicología clínica . 44 (3): 351. doi :10.1080/15563650600584709. PMID  16749560. S2CID  3057662.
  11. ^ abcdef Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weisshorn R, Wappler F (abril de 2004). "Dantroleno: una revisión de su farmacología, uso terapéutico y nuevos desarrollos". Anestesia . 59 (4): 364–373. doi : 10.1111/j.1365-2044.2004.03658.x . PMID  15023108. S2CID  18537509.
  12. ^ Musselman ME, Saely S (enero de 2013). "Diagnóstico y tratamiento de la hipertermia inducida por fármacos". American Journal of Health-System Pharmacy . 70 (1): 34–42. doi : 10.1186/1753-6561-9-S1-A32 . PMC 4306034 . PMID  23261898. 
  13. ^ "Base de datos DailyMed" . Consultado el 22 de enero de 2024 .
  14. ^ Yang HS, Choi JM, In J, Sung TY, Kim YB, Sultana S (2023). "Aplicación clínica actual del dantroleno sódico". Anesth Pain Med (Seúl) . 18 (3): 220–232. doi :10.17085/apm.22260. PMC 10410554. PMID  37691593 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  15. ^ "Interacciones farmacológicas del dantroleno". Epocrates Online . Epocrates. 2008.Recuperado el 31 de diciembre de 2008.
  16. ^ ab Sudo RT, Carmo PL, Trachez MM, Zapata-Sudo G (marzo de 2008). "Efectos del azumoleno en el músculo esquelético normal y maligno susceptible a la hipertermia". Farmacología básica y clínica y toxicología . 102 (3): 308–316. doi : 10.1111/j.1742-7843.2007.00156.x . PMID  18047479.
  17. ^ ab Snyder HR, Davis CS, Bickerton RK, Halliday RP (septiembre de 1967). "1-[(5-arilfurfurilideno)amino]hidantoínas. Una nueva clase de relajantes musculares". Journal of Medicinal Chemistry . 10 (5): 807–810. doi :10.1021/jm00317a011. PMID  6048486.
  18. ^ Ellis KO, Castellion AW, Honkomp LJ, Wessels FL, Carpenter JE, Halliday RP (junio de 1973). "Dantroleno, un relajante muscular esquelético de acción directa". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 62 (6): 948–951. doi :10.1002/jps.2600620619. PMID  4712630.
  19. ^ Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, Avery GS (enero de 1977). "Dantroleno sódico: una revisión de sus propiedades farmacológicas y eficacia terapéutica en la espasticidad". Drugs . 13 (1): 3–23. doi :10.2165/00003495-197713010-00002. PMID  318989. S2CID  7936488.
  20. ^ ab Harrison GG (enero de 1975). "Control del síndrome hiperpiréxico maligno en cerdos con MHS mediante dantroleno sódico". British Journal of Anaesthesia . 47 (1): 62–65. doi : 10.1093/bja/47.1.62 . PMID  1148076. S2CID  21991166.Una reimpresión del artículo, que se convirtió en un "clásico de citación", está disponible en Harrison GG (octubre de 1998). "Control del síndrome hiperpiréxico maligno en cerdos con MHS mediante dantroleno sódico. 1975". British Journal of Anaesthesia . 81 (4): 626–9, discusión 625. doi : 10.1093/bja/81.4.626 . PMID  9924249.
  21. ^ Kolb ME, Horne ML, Martz R (abril de 1982). "Dantroleno en hipertermia maligna humana". Anestesiología . 56 (4): 254–262. doi : 10.1097/00000542-198204000-00005 . PMID  7039419. S2CID  72069279.
  22. ^ Strazis KP, Fox AW (agosto de 1993). "Hipertermia maligna: una revisión de casos publicados". Anestesia y analgesia . 77 (2): 297–304. doi : 10.1213/00000539-199377020-00014 . PMID  8346828.
  23. ^ "Aspectos destacados de la reunión del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) del 18 al 21 de marzo de 2024". Agencia Europea de Medicamentos (Nota de prensa). 22 de marzo de 2024. Consultado el 13 de junio de 2024 .
  24. ^ "EMA aprueba dos medicamentos híbridos". Medscape . 22 de marzo de 2024 . Consultado el 23 de marzo de 2024 .