La 4-aminopiridina ( 4 -AP ) es un compuesto orgánico con la fórmula química H2NC5H4N . Es una de las tres aminopiridinas isoméricas . Se utiliza como herramienta de investigación para caracterizar subtipos del canal de potasio . También se ha utilizado como fármaco para controlar algunos de los síntomas de la esclerosis múltiple , [7] [8] y está indicado para la mejora sintomática de la marcha en adultos con diversas variantes de la enfermedad. [9] Se encontraba en ensayos clínicos de fase III en 2008 , [10] y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el compuesto el 22 de enero de 2010. [11] La fampridina también se comercializa como Ampyra (pronunciado "am-PEER-ah", según el sitio web del fabricante) en los Estados Unidos por Acorda Therapeutics [11] [12] y como Fampyra en la Unión Europea, Canadá y Australia. En Canadá, el medicamento ha sido aprobado para su uso por Health Canada desde el 10 de febrero de 2012. [13][actualizar]
La 4-aminopiridina es un potente convulsivo y se utiliza para generar convulsiones en modelos animales para la evaluación de agentes anticonvulsivos. [17]
Plaguicida para vertebrados
La 4-aminopiridina también se utiliza bajo el nombre comercial Avitrol al 0,5% o al 1% en cebos para el control de aves . Provoca convulsiones y, con poca frecuencia, la muerte, según la dosis. [18] El fabricante dice que la dosis adecuada debería provocar convulsiones similares a las epilépticas que hacen que las aves envenenadas emitan llamadas de socorro que hacen que la bandada abandone el sitio; si la dosis fue subletal, las aves se recuperarán después de 4 horas o más sin efectos nocivos a largo plazo. [19] La cantidad de cebo debe limitarse de modo que relativamente pocas aves se envenenen, lo que hace que el resto de la bandada se asuste y se vaya con un mínimo de mortalidad. Una dosis letal generalmente causará la muerte en una hora. [19] El uso de 4-aminopiridina en el control de aves ha sido criticado por la Humane Society de los Estados Unidos . [20]
Uso médico
La fampridina se ha utilizado clínicamente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y la esclerosis múltiple . Actúa bloqueando los canales de potasio dependientes del voltaje, prolongando los potenciales de acción y aumentando así la liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular . [21]
Se ha demostrado que el fármaco revierte la toxicidad de la saxitoxina y la tetrodotoxina en experimentos con tejidos y animales. [22] [23] [24] [25]
En la sobredosis de bloqueadores de la entrada de calcio en humanos, la 4-aminopiridina puede aumentar la concentración citosólica de Ca2+ de manera muy eficiente independientemente de los canales de calcio. [22]
Esclerosis múltiple
Se ha demostrado que la fampridina mejora la función visual y las habilidades motoras y alivia la fatiga en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, el efecto del fármaco está firmemente establecido solo para la capacidad de caminar. [26] Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, nerviosismo y náuseas, y se demostró que la incidencia de efectos adversos fue inferior al 5% en todos los estudios. [27] [5]
El 4-AP actúa como bloqueador de los canales de potasio. Las corrientes intensas de potasio reducen la duración y la amplitud del potencial de acción, lo que aumenta la probabilidad de fallo de la conducción, una característica bien documentada de los axones desmielinizados. El bloqueo de los canales de potasio tiene el efecto de aumentar la propagación del potencial de acción axonal y mejorar la probabilidad de liberación de vesículas sinápticas. Un estudio ha demostrado que el 4-AP es un potente activador de los canales de calcio y puede mejorar la función sináptica y neuromuscular al actuar directamente sobre la subunidad beta del canal de calcio. [28]
Los pacientes con EM tratados con 4-AP mostraron una tasa de respuesta del 29,5% al 80%. Un estudio a largo plazo (32 meses) indicó que el 80-90% de los pacientes que respondieron inicialmente al 4-AP mostraron beneficios a largo plazo. Aunque mejora los síntomas, el 4-AP no inhibe la progresión de la EM. Otro estudio, realizado en Brasil, mostró que el tratamiento basado en fampridina se consideró eficaz en el 70% de los pacientes. [29]
Lesión de la médula espinal
Los pacientes con lesión de la médula espinal también han experimentado mejoras con la terapia con 4-AP. Estas mejoras incluyen la función sensorial, motora y pulmonar, con una disminución de la espasticidad y el dolor. [30]
Intoxicación por tetrodotoxina
Estudios clínicos han demostrado que el 4-AP es capaz de revertir los efectos del envenenamiento por tetrodotoxina en animales, sin embargo, su efectividad como antídoto en humanos aún no ha sido determinada. [22] [23] [24]
La 4-aminopiridina se excreta por los riñones. 4-AP no debe administrarse a personas con enfermedad renal significativa (p. ej., lesión renal aguda o enfermedad renal crónica avanzada ) debido al mayor riesgo de convulsiones con niveles circulantes elevados de 4-AP.
Herrada
Acorda Therapeutics pretendía originalmente que el medicamento tuviera el nombre de marca Amaya , sin embargo el nombre se cambió a Ampyra para evitar posibles confusiones con otros productos farmacéuticos comercializados. [33]
Cuatro de las patentes de Acorda relacionadas con Ampyra fueron invalidadas en 2017 por el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Delaware y una quinta patente expiró en 2018. [34] Desde entonces, se han desarrollado alternativas genéricas para el mercado estadounidense. [35]
El medicamento se comercializa en Canadá con el nombre de Fampyra por Biogen Idec [36] y en India con el nombre de Dalstep por Sun Pharma [37] .
La 4-piridilnicotinamida , útil como ligando en la química de coordinación, se prepara mediante la reacción de este compuesto con cloruro de nicotinoílo. [40]
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