La relación dosis-respuesta , o relación exposición-respuesta , describe la magnitud de la respuesta de un organismo , en función de la exposición (o dosis ) a un estímulo o factor estresante (generalmente una sustancia química ) después de un tiempo de exposición determinado. [1] Las relaciones dosis-respuesta se pueden describir mediante curvas dosis-respuesta . Esto se explica con más detalle en las siguientes secciones. Una función de estímulo-respuesta o curva de estímulo-respuesta se define de manera más amplia como la respuesta de cualquier tipo de estímulo, no limitado a productos químicos.
Estudiar la dosis-respuesta y desarrollar modelos dosis-respuesta es fundamental para determinar niveles y dosis "seguros", "peligrosos" y (cuando sea relevante) beneficiosos para medicamentos, contaminantes, alimentos y otras sustancias a las que los humanos u otros organismos están expuestos . Estas conclusiones suelen ser la base de las políticas públicas. La Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. ha desarrollado amplias orientaciones e informes sobre modelización y evaluación de dosis-respuesta, así como software. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. también cuenta con orientación para dilucidar las relaciones dosis-respuesta [3] durante el desarrollo de fármacos . Las relaciones dosis-respuesta pueden usarse en individuos o en poblaciones. El dicho La dosis hace el veneno refleja cómo una pequeña cantidad de una toxina no tiene ningún efecto significativo, mientras que una gran cantidad puede ser mortal. Esto refleja cómo se pueden utilizar las relaciones dosis-respuesta en los individuos. En las poblaciones, las relaciones dosis-respuesta pueden describir la forma en que grupos de personas u organismos se ven afectados en diferentes niveles de exposición. Las relaciones dosis-respuesta modeladas mediante curvas dosis-respuesta se utilizan ampliamente en farmacología y desarrollo de fármacos. En particular, la forma de la curva dosis-respuesta de un fármaco (cuantificada mediante los parámetros EC50, nH e ymax) refleja la actividad biológica y la potencia del fármaco.
En las tablas siguientes se muestran algunos ejemplos de medidas para las relaciones dosis-respuesta. Cada estímulo sensorial se corresponde con un receptor sensorial particular , por ejemplo el receptor nicotínico de acetilcolina para la nicotina o el mecanorreceptor para la presión mecánica. Sin embargo, los estímulos (como la temperatura o la radiación) también pueden afectar procesos fisiológicos más allá de la sensación (e incluso dar la respuesta mensurable de la muerte). Las respuestas se pueden registrar como datos continuos (por ejemplo, fuerza de contracción muscular) o datos discretos (por ejemplo, número de muertes).
Una curva dosis-respuesta es un gráfico de coordenadas que relaciona la magnitud de una dosis (estímulo) con la respuesta de un sistema biológico. Se pueden estudiar varios efectos (o criterios de valoración ). La dosis aplicada generalmente se representa en el eje X y la respuesta en el eje Y. En algunos casos, es el logaritmo de la dosis el que se representa en el eje X. La curva suele ser sigmoidea , con la parte más pronunciada en el medio. Se prefieren los modelos de base biológica que utilizan dosis al uso de log(dosis) porque este último puede implicar visualmente una dosis umbral cuando en realidad no la hay. [ cita necesaria ]
El análisis estadístico de las curvas dosis-respuesta se puede realizar mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Kärber. [5] Generalmente se prefieren los modelos empíricos basados en regresión no lineal al uso de alguna transformación de los datos que linealice la relación dosis-respuesta. [6]
Los diseños experimentales típicos para medir las relaciones dosis-respuesta son las preparaciones de baños de órganos , los ensayos de unión de ligandos , los ensayos funcionales y los ensayos clínicos de fármacos .
Específicamente para la respuesta a las dosis de radiación, la Sociedad de Física de la Salud (en Estados Unidos) ha publicado una serie documental sobre los orígenes del modelo lineal sin umbral (LNT), aunque la sociedad no ha adoptado una política al respecto.
Las curvas logarítmicas dosis-respuesta generalmente tienen forma sigmoidea y son monótonas y pueden ajustarse a una ecuación clásica de Hill . La ecuación de Hill es una función logística con respecto al logaritmo de la dosis y es similar a un modelo logit . También se ha sugerido un modelo generalizado para casos multifásicos. [7]
La ecuación de Hill es la siguiente fórmula, donde es la magnitud de la respuesta, es la concentración del fármaco (o equivalentemente, la intensidad del estímulo) y es la concentración del fármaco que produce una respuesta máxima del 50% y es el coeficiente de Hill .
Los parámetros de la curva dosis-respuesta reflejan medidas de potencia (como EC50, IC50, ED50, etc.) y medidas de eficacia (como respuesta tisular, celular o poblacional).
Una curva dosis-respuesta comúnmente utilizada es la curva EC 50 , la mitad de la concentración efectiva máxima, donde el punto EC 50 se define como el punto de inflexión de la curva.
Las curvas de dosis-respuesta suelen ajustarse a la ecuación de Hill .
El primer punto del gráfico donde se alcanza una respuesta superior a cero (o superior a la respuesta de control) suele denominarse dosis umbral. Para la mayoría de las drogas beneficiosas o recreativas, los efectos deseados se encuentran en dosis ligeramente superiores a la dosis umbral. En dosis más altas, aparecen efectos secundarios no deseados que se intensifican a medida que aumenta la dosis. Cuanto más potente sea una sustancia determinada, más pronunciada será esta curva. En situaciones cuantitativas, el eje Y a menudo se designa mediante porcentajes, que se refieren al porcentaje de individuos expuestos que registran una respuesta estándar (que puede ser la muerte, como en LD 50 ). Esta curva se denomina curva dosis-respuesta cuántica, para distinguirla de una curva dosis-respuesta graduada, donde la respuesta es continua (ya sea medida o por juicio).
La ecuación de Hill se puede utilizar para describir las relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, probabilidad de apertura del canal iónico versus concentración de ligando. [9]
La dosis suele expresarse en miligramos, microgramos o gramos por kilogramo de peso corporal para exposiciones orales o miligramos por metro cúbico de aire ambiente para exposiciones por inhalación. Otras unidades de dosis incluyen moles por peso corporal, moles por animal y, para exposición dérmica, moles por centímetro cuadrado.
El modelo E max es una generalización de la ecuación de Hill donde se puede establecer un efecto para dosis cero. Usando la misma notación anterior, podemos expresar el modelo como: [10]
Compárese con una reordenación de Hill:
El modelo E max es el modelo más común para describir la relación dosis-respuesta en el desarrollo de fármacos. [10]
La forma de la curva dosis-respuesta normalmente depende de la topología de la red de reacción objetivo. Si bien la forma de la curva suele ser monótona , en algunos casos se pueden observar curvas dosis-respuesta no monótonas. [11]
El concepto de relación lineal dosis-respuesta, umbrales y respuestas de todo o nada pueden no aplicarse a situaciones no lineales. Un modelo de umbral o un modelo lineal sin umbral puede ser más apropiado, según las circunstancias. Una crítica reciente de estos modelos en su aplicación a los disruptores endocrinos aboga por una revisión sustancial de las pruebas y los modelos toxicológicos en dosis bajas debido a la no monotonicidad observada , es decir, las curvas dosis/respuesta en forma de U. [12]
Las relaciones dosis-respuesta generalmente dependen del tiempo y la ruta de exposición (p. ej., inhalación, ingesta dietética); cuantificar la respuesta después de un tiempo de exposición diferente o por una ruta diferente conduce a una relación diferente y posiblemente a conclusiones diferentes sobre los efectos del factor estresante bajo consideración. Esta limitación es causada por la complejidad de los sistemas biológicos y los procesos biológicos, a menudo desconocidos, que operan entre la exposición externa y la respuesta celular o tisular adversa. [ cita necesaria ]
El análisis de Schild también puede proporcionar información sobre el efecto de las drogas.
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![{\displaystyle {\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+ [A]^{n}}}={\frac {1}{1+\left({\frac {\mathrm {EC} _{50}}{[A]}}\right)^{n}} }}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2f925d0aa80958bffa0823bb0af1776f883c85e0)
![{\displaystyle E=E_{0}+{\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\mathrm { CE} _{50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ba22280d1fc6d1db52bf0ae46800e77d582b632f)
![{\displaystyle E_{\mathrm {colina} }={\frac {{[A]}^{n}\times {E_{\mathrm {max} }}}{{[A]}^{n}+\ matemáticas {EC} _ {50}^{n}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/12552d523bba224b4d70fea7e1cbbc2d6781792a)