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Corepresor

En genética y biología molecular , un correpresor es una molécula que reprime la expresión de genes . [1] En procariotas , los correpresores son moléculas pequeñas , mientras que en eucariotas , los correpresores son proteínas . Un correpresor no se une directamente al ADN , sino que regula indirectamente la expresión genética uniéndose a los represores .

Un correpresor regula negativamente (o reprime) la expresión de genes uniéndose y activando un factor de transcripción represor . El represor, a su vez, se une a la secuencia operadora de un gen (segmento de ADN al que se une un factor de transcripción para regular la expresión genética), bloqueando así la transcripción de ese gen.

Complejo de factor de transcripción corepresor en elemento regulador

Función

Procariotas

En procariotas , el término correpresor se utiliza para indicar el ligando activador de una proteína represora . Por ejemplo, el represor triptófano de E. coli (TrpR) solo puede unirse al ADN y reprimir la transcripción del operón trp cuando su correpresor triptófano está unido a él. TrpR en ausencia de triptófano se conoce como aporrepresor y es inactivo para reprimir la transcripción genética. [2] El operón Trp codifica enzimas responsables de la síntesis de triptófano. Por tanto, TrpR proporciona un mecanismo de retroalimentación negativa que regula la biosíntesis de triptófano.

En resumen, el triptófano actúa como correpresor de su propia biosíntesis. [3]

Eucariotas

En eucariotas , un correpresor es una proteína que se une a factores de transcripción . [4] En ausencia de correpresores y en presencia de coactivadores , los factores de transcripción regulan positivamente la expresión génica. Los coactivadores y correpresores compiten por los mismos sitios de unión en los factores de transcripción. Un segundo mecanismo por el cual los correpresores pueden reprimir el inicio de la transcripción cuando se unen a complejos de factor de transcripción/ADN es mediante el reclutamiento de histonas desacetilasas que catalizan la eliminación de grupos acetilo de los residuos de lisina . Esto aumenta la carga positiva de las histonas, lo que fortalece la atracción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y el ADN cargado negativamente, haciendo que el ADN sea menos accesible para la transcripción. [5] [6]

En los seres humanos se conocen desde varias docenas hasta varios cientos de correpresores, dependiendo del nivel de confianza con el que se pueda realizar la caracterización de una proteína como correpresor. [7]

Ejemplos de correpresores

NCoR

NCoR (correpresor del receptor nuclear) se une directamente a los dominios D y E de los receptores nucleares y reprime su actividad transcripcional. [8] [9] [10] Las histonas desacetilasas de clase I son reclutadas por NCoR a través de SIN3, y NCoR se une directamente a las histonas desacetilasas de clase II . [8] [10] [11]

Mediador silenciador del receptor de retinoides y hormonas tiroideas.

SMRT (mediador silenciador del ácido retinoico y del receptor de hormona tiroidea), también conocido como NCoR2 , es un SRC-1 (coactivador-1 del receptor de esteroides) empalmado alternativamente . [8] [9] Se ve afectada negativa y positivamente por la fosforilación de MAPKKK (proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos) y caseína quinasa 2, respectivamente. [8] SMRT tiene dos mecanismos principales: primero, similar a NCoR, SMRT también recluta histonas desacetilasas de clase I a través de SIN3 y se une directamente a histonas desacetilasas de clase II . [8] En segundo lugar, se une y secuestra componentes de la maquinaria transcripcional general, como el factor de transcripción II B. [8] [10]

Papel en los procesos biológicos.

Se sabe que los correpresores regulan la transcripción a través de diferentes estados de activación e inactivación. [12] [13]

NCoR y SMRT actúan como un complejo correpresor para regular la transcripción al activarse una vez que se une el ligando. [12] [13] [14] [15] Los knockouts de NCoR resultaron en la muerte del embrión, lo que indica su importancia en el desarrollo del sistema eritrocítico, tímico y neural. [15] [16]

Las mutaciones en ciertos correpresores pueden provocar una desregulación de las señales. [13] SMRT contribuye al desarrollo del músculo cardíaco, y la eliminación del complejo da como resultado un músculo menos desarrollado y un desarrollo inadecuado. [13]

También se ha descubierto que NCoR es un punto de control importante en procesos como la inflamación y la activación de macrófagos . [15]

La evidencia reciente también sugiere el papel del correpresor RIP140 en la regulación metabólica de la homeostasis energética. [14]

Significación clínica

Enfermedades

Dado que los correpresores participan y regulan una amplia gama de expresión genética, no es sorprendente que actividades aberrantes de los correpresores puedan causar enfermedades. [17]

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre altamente letal caracterizado por un crecimiento descontrolado de células mieloides. [18] Dos genes correpresores homólogos, BCOR (correpresor BCL6) y BCORL1, están mutados de forma recurrente en pacientes con leucemia mieloide aguda . [19] [20] BCOR trabaja con múltiples factores de transcripción y se sabe que desempeña funciones reguladoras vitales en el desarrollo embrionario. [18] [19] Los resultados clínicos detectaron mutaciones somáticas BCOR en ~4 % de un grupo no seleccionado de pacientes con leucemia mieloide aguda y ~17 % en un subconjunto de pacientes que carecen de mutaciones conocidas que causen leucemia mieloide aguda . [18] [19] De manera similar, BCORL1 es un correpresor que regula los procesos celulares, [21] y se encontró que estaba mutado en ~6% de los pacientes con AML analizados . [18] [20] Estos estudios señalan una fuerte asociación entre las mutaciones correpresoras y la LMA . Investigaciones adicionales sobre correpresores pueden revelar posibles objetivos terapéuticos para la leucemia mieloide aguda y otras enfermedades.

Potencial terapéutico

Los correpresores presentan muchas vías potenciales para que los medicamentos se dirijan a una amplia gama de enfermedades. [22]

La regulación positiva de BCL6 se observa en cánceres como los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) , [23] [24] [25] [26] cáncer colorrectal , [27] [28] y cáncer de pulmón . [29] [30] El correpresor BCL-6 , SMRT , NCoR y otros correpresores pueden interactuar con BCL6 y reprimir transcripcionalmente . [23] [24] [25] [26] Se ha demostrado que los compuestos de molécula pequeña, como los péptidos sintéticos que se dirigen a BCL6 y las interacciones correpresoras, [23] [24] , así como otros inhibidores de la interacción proteína-proteína, [26] para matar eficazmente las células cancerosas.

El receptor X del hígado activado (LXR) forma un complejo con correpresores para suprimir la respuesta inflamatoria en la artritis reumatoide , lo que convierte a los agonistas de LXR como GW3965 en una posible estrategia terapéutica. [31] [32] El ácido ursodesoxicólico (UDCA) , al regular positivamente el correpresor pequeño heterodímero que interactúa con la proteína cremallera de leucina (SMILE), inhibe la expresión de IL-17, una citocina inflamatoria , y suprime las células Th17, ambas implicadas en la artritis reumatoide . [33] [34] Este efecto depende de la dosis en humanos y se cree que el UCDA es otro posible agente de terapia para la artritis reumatoide . [33]

Ver también

Referencias

  1. ^ Privalsky, Martín L., ed. (2001). Correpresores transcripcionales: mediadores de la represión de genes eucarióticos. Temas actuales en microbiología e inmunología. vol. 254. Berlín, Heidelberg: Springer Berlín Heidelberg. doi :10.1007/978-3-662-10595-5. ISBN 978-3-642-08709-7. S2CID  8922796.
  2. ^ Evans PD, Jaseja M, Jeeves M, Hyde EI (diciembre de 1996). "Estudios de RMN del complejo operador Trp repressor.trpRs de Escherichia coli". EUR. J. Bioquímica . 242 (3): 567–75. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0567r.x. PMID  9022683.
  3. ^ Foster JB, Slonczewski J (2010). Microbiología: una ciencia en evolución (Segunda ed.). Nueva York: WW Norton & Company. ISBN 978-0-393-93447-2.
  4. ^ Jenster G (agosto de 1998). "Coactivadores y correpresores como mediadores de la función del receptor nuclear: una actualización". Mol. Celúla. Endocrinol . 143 (1–2): 1–7. doi :10.1016/S0303-7207(98)00145-2. PMID  9806345. S2CID  26244186.
  5. ^ Lázar MA (2003). "Correpresores de receptores nucleares". Señal de recepción nucl . 1 : e001. doi :10.1621/nrs.01001. PMC 1402229 . PMID  16604174. 
  6. ^ Goodson M, Jonas BA, Privalsky MA (2005). "Corepresores: confección personalizada y modificaciones mientras espera". Señal de recepción nucl . 3 (21 de octubre): e003. doi :10.1621/nrs.03003. PMC 1402215 . PMID  16604171. 
  7. ^ Schaefer U, Schmeier S, Bajic VB (enero de 2011). "TcoF-DB: base de datos de dragón para cofactores de transcripción humanos y proteínas que interactúan con factores de transcripción". Ácidos nucleicos Res . 39 (Problema de la base de datos): D106–10. doi : 10.1093/nar/gkq945. PMC 3013796 . PMID  20965969. 
  8. ^ abcdef Bolander, Franklyn F. (2004), "Factores de transcripción regulados hormonalmente", Endocrinología molecular , Elsevier, págs. 387–443, doi :10.1016/b978-012111232-5/50013-0, ISBN 978-0-12-111232-5, recuperado el 25 de octubre de 2020
  9. ^ ab Chinnadurai, G (febrero de 2002). "CtBP, un correpresor transcripcional no convencional en desarrollo y oncogénesis". Célula molecular . 9 (2): 213–224. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00443-4 . PMID  11864595.
  10. ^ abc Kammer, Gary M. (2004), "Estrógeno, transducción de señales y lupus eritematoso sistémico: mecanismos moleculares", Principios de la medicina específica de género , Elsevier, págs. 1082-1092, doi :10.1016/b978-012440905-7 /50375-3, ISBN 978-0-12-440905-7, recuperado el 25 de octubre de 2020
  11. ^ Kadamb, Rama; Mittal, Shilpi; Bansal, Nidhi; Batra, Harish; Saluja, Daman (agosto de 2013). "Sin3: conocimiento de sus funciones reguladoras de la transcripción". Revista europea de biología celular . 92 (8–9): 237–246. doi :10.1016/j.ejcb.2013.09.001. PMID  24189169.
  12. ^ ab Rosenfeld, MG (1 de junio de 2006). "Sensores y señales: un código coactivador / correpresor / epigenético para integrar programas de respuesta transcripcional dependientes de señales". Genes y desarrollo . 20 (11): 1405-1428. doi : 10.1101/gad.1424806 . ISSN  0890-9369. PMID  16751179.
  13. ^ abcd Battaglia, Sebastiano; Maguire, Orla; Campbell, Moray J. (2010). "Correpresores de factores de transcripción en la biología del cáncer: funciones y orientación". Revista Internacional de Cáncer . 126 (11): 2511–9. doi :10.1002/ijc.25181. PMC 2847647 . PMID  20091860. 
  14. ^ ab cristiano, Marcos; Blanco, Roger; Parker, Malcolm G. (agosto de 2006). "Regulación metabólica por el correpresor del receptor nuclear RIP140". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 17 (6): 243–250. doi :10.1016/j.tem.2006.06.008. PMID  16815031. S2CID  45870845.
  15. ^ abc Ogawa, S.; Lozach, J.; Jepsen, K.; Sawka-Verhelle, D.; Perissi, V.; Sasik, R.; Rosa, DW; Johnson, RS; Rosenfeld, MG; Vidrio, CK (5 de octubre de 2004). "Un punto de control transcripcional correpresor del receptor nuclear que controla las redes de genes dependientes de la proteína activadora 1 necesarias para la activación de los macrófagos". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 101 (40): 14461–14466. Código bibliográfico : 2004PNAS..10114461O. doi : 10.1073/pnas.0405786101 . ISSN  0027-8424. PMC 521940 . PMID  15452344. 
  16. ^ Jepsen, Kristen; Hermanson, Ola; Onami, Thandi M; Gleiberman, Anatoli S; Lunyak, Victoria; McEvilly, Robert J; Kurokawa, Riki; Kumar, Vivek; Liu, Forrest; Seto, Eduardo; Hedrick, Stephen M (septiembre de 2000). "Funciones combinatorias del correpresor del receptor nuclear en la transcripción y el desarrollo". Celúla . 102 (6): 753–763. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00064-7 . PMID  11030619. S2CID  15645977.
  17. ^ Privalsky, Martin L. (marzo de 2004). "El papel de los correpresores en la regulación transcripcional de los receptores de hormonas nucleares". Revisión anual de fisiología . 66 (1): 315–360. doi : 10.1146/annurev.physiol.66.032802.155556. ISSN  0066-4278. PMID  14977406.
  18. ^ abcdTiacci , E.; Grossmann, V.; Martelli, diputado; Kohlmann, A.; Haferlach, T.; Falini, B. (30 de diciembre de 2011). "Los correpresores BCOR y BCORL1: dos actores novedosos en la leucemia mieloide aguda". Hematológica . 97 (1): 3–5. doi : 10.3324/haematol.2011.057901 . ISSN  0390-6078. PMC 3248923 . PMID  22210327. 
  19. ^ abc Grossmann, Vera; Tiacci, Enrico; Holmes, Antonio B.; Kohlmann, Alejandro; Martelli, María Paola; Kern, Wolfgang; Spanhol-Rosseto, Ariele; Klein, Hans-Ulrich; Dugas, Martín; Schindela, Sonja; Trifonov, Vladimir (1 de diciembre de 2011). "La secuenciación del exoma completo identifica mutaciones somáticas de BCOR en leucemia mieloide aguda con cariotipo normal". Sangre . 118 (23): 6153–6163. doi : 10.1182/sangre-2011-07-365320 . ISSN  0006-4971. PMID  22012066.
  20. ^ ab Li, Meng; Collins, Roxana; Jiao, Yuchen; Ouillette, Peter; Bixby, Dale; Erba, Harry; Vogelstein, Bert; Kinzler, Kenneth W.; Papadopoulos, Nickolas; Malek, Sami N. (24 de noviembre de 2011). "Mutaciones somáticas en el gen correpresor transcripcional BCORL1 en leucemia mielógena aguda en adultos". Sangre . 118 (22): 5914–5917. doi : 10.1182/sangre-2011-05-356204 . ISSN  0006-4971. PMC 3228503 . PMID  21989985. 
  21. ^ Pagano, Julia K.; Arnold, Jeremy; Hanchard, Kim J.; Kumar, Raman; Bruno, Tiziana; Jones, Mathew JK; Richard, Derek J.; Forrest, Alistair; Spurdle, Amanda; Verdín, Eric; Crossley, Merlín (22 de marzo de 2007). "Un nuevo corepresor, BCoR-L1, reprime la transcripción mediante una interacción con CtBP". Revista de Química Biológica . 282 (20): 15248–15257. doi : 10.1074/jbc.m700246200 . ISSN  0021-9258. PMID  17379597.
  22. ^ Vaiopoulos, Aristeidis G.; Kostakis, Ioannis D.; Athanasiula, Kalliopi Ch.; Papavassiliou, Athanasios G. (junio de 2012). "Apuntar a los correpresores del factor de transcripción en células tumorales". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 69 (11): 1745-1753. doi :10.1007/s00018-012-0986-5. ISSN  1420-682X. PMC 11114811 . PMID  22527719. S2CID  16407925. 
  23. ^ abc Cerchietti, Leandro C.; Ghetu, Alexandru F.; Zhu, Xiao; Da Silva, Gustavo F.; Zhong, Shijun; Mateos, Marilyn; Empavesado, Karen L.; Polo, José M.; Farès, Christophe; Arrowsmith, Cheryl H.; Yang, Shao Ning (abril de 2010). "Un inhibidor de molécula pequeña de BCL6 mata las células DLBCL in vitro e in vivo". Célula cancerosa . 17 (4): 400–411. doi :10.1016/j.ccr.2009.12.050. PMC 2858395 . PMID  20385364. 
  24. ^ abc Cerchietti, Leandro C.; Yang, Shao Ning; Shaknovich, Rita; Hatzi, Katerina; Polo, José M.; Chadburn, Amy; Desaliñado, Steven F.; Melnick, Ari (9 de abril de 2009). "Un inhibidor peptomimético de BCL6 con potentes efectos antilinfoma in vitro e in vivo". Sangre . 113 (15): 3397–3405. doi : 10.1182/sangre-2008-07-168773. ISSN  0006-4971. PMC 2668844 . PMID  18927431. 
  25. ^ ab Parekh, Samir; Privé, Gilbert; Melnick, Ari (enero de 2008). "Dirección terapéutica del oncogén BCL6 para linfomas difusos de células B grandes". Leucemia y linfoma . 49 (5): 874–882. doi :10.1080/10428190801895345. ISSN  1042-8194. PMC 2748726 . PMID  18452090. 
  26. ^ abc Yasui, Takeshi; Yamamoto, Takeshi; Sakai, Nozomu; Asano, Kouhei; Takai, Takafumi; Yoshitomi, Yayoi; Davis, Melinda; Takagi, Terufumi; Sakamoto, Kotaro; Sogabe, Satoshi; Kamada, Yusuke (septiembre de 2017). "Descubrimiento de un nuevo inhibidor de la interacción entre el linfoma de células B 6 (BCL6) y el correpresor mediante la utilización de un diseño de fármaco basado en la estructura". Química bioorgánica y medicinal . 25 (17): 4876–4886. doi : 10.1016/j.bmc.2017.07.037 . PMID  28760529.
  27. ^ Sena, Paola; Mariani, Francisco; Benincasa, Marta; De León, Mauricio Ponz; Di Gregorio, Carmela; Mancini, Stefano; Cavani, Francisco; Smargiassi, Alberto; Palumbo, Carla; Roncucci, Luca (enero de 2014). "Análisis morfológico y cuantitativo de la expresión de BCL6 en la carcinogénesis colorrectal humana". Informes de Oncología . 31 (1): 103–110. doi : 10.3892/o.2013.2846 . hdl : 11380/1011113 . ISSN  1021-335X. PMID  24220798.
  28. ^ Sol, Naihui; Zhang, Liang; Zhang, Chongguang; Yuan, Yuan (diciembre de 2020). "miR-144-3p inhibe la proliferación celular de células de cáncer colorrectal dirigiéndose a BCL6 mediante la inhibición de la señalización de Wnt/β-catenina". Cartas de biología celular y molecular . 25 (1): 19. doi : 10.1186/s11658-020-00210-3 . ISSN  1425-8153. PMC 7079415 . PMID  32206063. 
  29. ^ Deb, Dhruba; Rajaram, sátvico; Larsen, Jill E.; Dospoy, Patrick D.; Marullo, Rossella; Li, Long Shan; Ávila, Kimberley; Xue, Fengtiano; Cerchietti, Leandro; Minna, John D.; Altschuler, Steven J. (1 de junio de 2017). "La terapia combinada dirigida a BCL6 y fosfo-STAT3 derrota la heterogeneidad intratumoral en un subconjunto de cánceres de pulmón de células no pequeñas". Investigación sobre el cáncer . 77 (11): 3070–3081. doi :10.1158/0008-5472.CAN-15-3052. ISSN  0008-5472. PMC 5489259 . PMID  28377453. 
  30. ^ Sol, Chengcao; Li, Shujun; Yang, Cuili; Xi, Yongyong; Wang, Liang; Zhang, Feng; Li, Dejia (febrero de 2016). "El microARN-187-3p mitiga el desarrollo del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) mediante la regulación negativa de BCL6". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 471 (1): 82–88. doi :10.1016/j.bbrc.2016.01.175. PMID  26845350.
  31. ^ Ventecef, N.; Jakobsson, T.; Ehrlund, A.; Damdimopoulos, A.; Mikkonen, L.; Ellis, E.; Nilsson, LM; Parini, P.; Janne, OA; Gustafsson, J.-A.; Steffensen, KR (15 de febrero de 2010). "Las vías SUMO / correpresor dependiente de GPS2 gobiernan las acciones antiinflamatorias de LRH-1 y LXR en la respuesta de fase aguda hepática". Genes y desarrollo . 24 (4): 381–395. doi :10.1101/gad.545110. ISSN  0890-9369. PMC 2816737 . PMID  20159957. 
  32. ^ Yoon, Chong-Hyeon; Kwon, Yong-Jin; Lee, Sang-Won; Park, Yong-Beom; Lee, Soo Kon; Park, Min-Chan (enero de 2013). "La activación de los receptores del hígado X suprime las expresiones de genes inflamatorios y la eliminación del correpresor transcripcional en sinoviocitos similares a fibroblastos de artritis reumatoide". Revista de Inmunología Clínica . 33 (1): 190–199. doi :10.1007/s10875-012-9799-4. ISSN  0271-9142. PMID  22990668. S2CID  15965750.
  33. ^ ab Lee, Eun-Jung; Kwon, Jeong-Eun; Park, Min-Jung; Jung, Kyung-Ah; Kim, Da-Som; Kim, Eun Kyung; Lee, Seung Hoon; Choi, Jong Young; Park, Sung-Hwan; Cho, Mi-La (agosto de 2017). "El ácido ursodesoxicólico atenúa la artritis autoinmune experimental al apuntar a Th17 e inducir pAMPK y el correpresor transcripcional SMILE". Cartas de Inmunología . 188 : 1–8. doi :10.1016/j.imlet.2017.05.011. PMID  28539269.
  34. ^ Sarkar, Sujata; Fox, David A. (mayo de 2010). "Dirigirse a las células IL-17 y Th17 en la artritis reumatoide". Clínicas de enfermedades reumáticas de América del Norte . 36 (2): 345–366. doi :10.1016/j.rdc.2010.02.006. PMID  20510238.

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