El factor de cordón , o dimicolato de trehalosa (TDM), es una molécula de glicolípido que se encuentra en la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y especies similares. Es el lípido principal que se encuentra en el exterior de las células de M. tuberculosis . [1] El factor de cordón influye en la disposición de las células de M. tuberculosis en formaciones largas y delgadas, lo que le da su nombre. [2] El factor del cordón umbilical es virulento hacia las células de mamíferos y fundamental para la supervivencia de M. tuberculosis en los huéspedes, pero no fuera de ellos. [3] [4] Se ha observado que el factor de cordón influye en las respuestas inmunitarias , induce la formación de granulomas e inhibe el crecimiento tumoral . [5] Se cree que el fármaco antimicobacteriano SQ109 inhibe los niveles de producción de TDM y de esta manera altera el ensamblaje de la pared celular. [6]
Estructura
Una molécula de factor de cordón está compuesta por una molécula de azúcar , trehalosa (un disacárido ), compuesta por dos moléculas de glucosa unidas entre sí. La trehalosa está esterificada a dos residuos de ácido micólico . [7] [8] Uno de los dos residuos de ácido micólico está unido al sexto carbono de una glucosa, mientras que el otro residuo de ácido micólico está unido al sexto carbono de la otra glucosa. [7] Por lo tanto, el factor de cordón también se denomina trehalosa-6,6'-dimicolato. [7] La cadena de carbono de los residuos de ácido micólico varía en longitud dependiendo de la especie de bacteria en la que se encuentra, pero el rango general es de 20 a 80 átomos de carbono. [3] La naturaleza anfifílica del factor de cordón conduce a estructuras variables cuando muchas moléculas de factor de cordón están muy cerca. [3] Sobre una superficie hidrófoba, forman espontáneamente una monocapa cristalina. [9] Esta monocapa cristalina es extremadamente duradera y firme; es más fuerte que cualquier otro anfífilo encontrado en biología. [10] Esta monocapa también se forma en superficies de aceite-agua, plástico-agua y aire-agua. [1] En un ambiente acuoso libre de superficies hidrofóbicas, el factor de cordón forma una micela. [11] Además, el factor del cordón se entrelaza con el lipoarabinomanano (LAM), que también se encuentra en la superficie de las células de M. tuberculosis , para formar una bicapa asimétrica. [1] [12] Estas propiedades hacen que las bacterias que producen el factor cordón crezcan formando filamentos largos y entrelazados, dándoles una apariencia similar a una cuerda cuando se tiñen y se observan a través de un microscopio (de ahí el nombre). [13]
Se encuentra una gran cantidad de factor de cordón en el M. tuberculosis virulento , pero no en el M. tuberculosis avirulento . [1] Además, M. tuberculosis pierde su virulencia si se ve comprometida su capacidad para producir moléculas de factor de cordón. [1] En consecuencia, cuando se eliminan todos los lípidos del exterior de las células de M. tuberculosis , la supervivencia de la bacteria se reduce dentro del huésped. [14] Cuando se vuelve a agregar factor de cordón a esas células, M. tuberculosis sobrevive a un ritmo similar al de su estado original. [14] El factor de cordón aumenta la virulencia de la tuberculosis en ratones, pero tiene un efecto mínimo sobre otras infecciones. [1]
función biológica
La función del factor medular depende en gran medida del entorno en el que se encuentre y, por tanto, de su conformación. [15] Esto es evidente ya que el factor del cordón umbilical es dañino cuando se inyecta con una solución oleosa, pero no cuando se inyecta con una solución salina, incluso en cantidades muy grandes. [15] El factor de cordón protege a M. tuberculosis de las defensas del huésped. [1] Específicamente, el factor de cordón en la superficie de las células de M. tuberculosis previene la fusión entre las vesículas fagosómicas que contienen las células de M. tuberculosis y los lisosomas que las destruirían. [5] [16] Los componentes individuales del factor de cordón, los azúcares trehalosa y los residuos de ácido micólico, no pueden demostrar esta actividad; las moléculas del factor del cordón deben estar completamente intactas. [5] La actividad esterasa que se dirige al factor del cordón produce la lisis de las células de M. tuberculosis . [17] Sin embargo, las células de M. tuberculosis aún deben estar vivas para evitar esta fusión; Las células muertas por calor con factor de cordón no pueden evitar ser digeridas. [16] Esto sugiere que se requiere una molécula adicional de M. tuberculosis . [16] Independientemente, la capacidad del factor de cordón para prevenir la fusión está relacionada con una mayor fuerza de hidratación o mediante un impedimento estérico. [5] El factor de cordón permanece en la superficie de las células de M. tuberculosis hasta que se asocia con una gotita de lípidos , donde forma una monocapa. [15] Entonces, como el factor cordón está en configuración monocapa, tiene una función diferente; se vuelve fatal o dañino para el organismo huésped. [18] Los macrófagos pueden morir cuando entran en contacto con monocapas de factor de cordón, pero no cuando el factor de cordón está en otras configuraciones. [1] A medida que aumenta la superficie monocapa del factor de cordón, también aumenta su toxicidad. [19] También se ha demostrado que la longitud de la cadena de carbono en el factor de la cuerda afecta la toxicidad; una cadena más larga muestra una mayor toxicidad. [20] Además, se ha demostrado que el fibrinógeno se adsorbe en monocapas de factor de cordón y actúa como cofactor de sus efectos biológicos. [21]
Se ha demostrado que el factor de cordón aislado de especies de Nocardia causa caquexia en ratones. Se produjo una atrofia muscular grave dentro de las 48 horas posteriores a la administración de la toxina. [22]
Respuestas del huésped y citocinas.
Numerosas respuestas que varían en efecto resultan de la presencia del factor del cordón en las células huésped. Después de la exposición al factor del cordón durante 2 horas, 125 genes del genoma del ratón están regulados positivamente. [23] Después de 24 horas, 503 genes están regulados positivamente y 162 genes están regulados negativamente. [23] Los mecanismos químicos exactos por los cuales actúa el factor de cordón no se conocen completamente. Sin embargo, es probable que los ácidos micólicos del factor del cordón deban sufrir una modificación ciclopropílica para provocar una respuesta del sistema inmunológico del huésped a la infección inicial. [24] Además, los enlaces éster en el factor de cordón son importantes por sus efectos tóxicos. [25] Existe evidencia de que el factor del cordón es reconocido por el receptor Mincle , que se encuentra en los macrófagos. [26] [27] Un receptor Mincle activado conduce a una vía que finalmente resulta en la producción de varias citocinas . [28] [29] Estas citocinas pueden conducir a una mayor producción de citocinas que promueven respuestas inflamatorias. [30] El factor de cordón, a través del receptor Mincle, también provoca el reclutamiento de neutrófilos, que también conducen a citoquinas proinflamatorias. [31] Sin embargo, también hay evidencia de que el receptor tipo peaje 2 (TLR2) junto con la proteína MyD-88 es responsable de la producción de citocinas en lugar del receptor Mincle. [23]
La presencia del factor de cordón aumenta la producción de las citoquinas interleucina-12 (IL-12), interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNFα) y proteína inflamatoria de macrófagos-2. (MIP-2), que son todas citoquinas proinflamatorias importantes para la formación de granulomas. [16] [28] [32] La IL-12 es particularmente importante en la defensa contra M. tuberculosis ; sin él, M. tuberculosis se propaga sin obstáculos. [33] [34] La IL-12 desencadena la producción de más citocinas a través de las células T y las células asesinas naturales (NK), al mismo tiempo que conduce a la maduración de las células Th1 y, por lo tanto, a la inmunidad. [35] Luego, con la IL-12 disponible, las células Th1 y las células NK producen moléculas de interferón gamma (IFN-γ) y posteriormente las liberan. [36] Las moléculas de IFN-γ a su vez activan los macrófagos. [37]
Cuando los macrófagos son activados por el factor del cordón, pueden organizarse en granulomas alrededor de las células de M. tuberculosis . [15] [38] Los macrófagos y neutrófilos activados también provocan un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es importante para la angiogénesis, un paso en la formación de granulomas. [39] Los granulomas se pueden formar con o sin células T, lo que indica que pueden ser de tipo cuerpo extraño o de hipersensibilidad. [37] Esto significa que el factor del cordón umbilical puede estimular una respuesta actuando como una molécula extraña o provocando reacciones dañinas del sistema inmunológico si el huésped ya está inmunizado. [37] Por lo tanto, el factor del cordón umbilical puede actuar como un irritante inespecífico o como un antígeno dependiente de células T. [37] Los granulomas encierran células de M. tuberculosis para detener la propagación de las bacterias, pero también permiten que las bacterias permanezcan en el huésped. [16] A partir de ahí, el tejido puede dañarse y la enfermedad puede transmitirse aún más con el factor del cordón umbilical. [40] Alternativamente, los macrófagos activados pueden matar las células de M. tuberculosis a través de intermediarios reactivos de nitrógeno para eliminar la infección. [41]
Además de inducir la formación de granulomas, los macrófagos activados que resultan de la IL-12 y el IFN-γ pueden limitar el crecimiento tumoral. [42] Además, la estimulación de la producción de TNF-α, también conocida como caquectina, por parte del factor del cordón umbilical, también puede inducir caquexia , o pérdida de peso, dentro del huésped. [43] [44] El factor de cordón también aumenta la actividad NADasa en el huésped y, por lo tanto, reduce la NAD; las enzimas que requieren NAD disminuyen su actividad en consecuencia. [3] Por tanto, el factor de cordón es capaz de obstruir la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones en las membranas mitocondriales. [3] En ratones, se ha demostrado que el factor del cordón causa atrofia en el timo a través de la apoptosis; de manera similar, en los conejos se produjo atrofia del timo y del bazo . [45] [46] Esta atrofia ocurre junto con la formación de granuloma, y si se altera la formación del granuloma, también se altera la progresión de la atrofia. [46]
Aplicaciones y usos científicos
La infección por M. tuberculosis sigue siendo un problema grave en el mundo y el conocimiento del factor del cordón umbilical puede resultar útil para controlar esta enfermedad. [24] Por ejemplo, la glicoproteína conocida como lactoferrina es capaz de mitigar la producción de citoquinas y la formación de granulomas provocada por el factor del cordón umbilical. [47] Sin embargo, el factor de cordón puede servir como un modelo útil para todos los glicolípidos patógenos y, por lo tanto, puede proporcionar información para algo más que sí mismo como factor de virulencia. [11] [48] Las perlas hidrofóbicas cubiertas con factor de cordón son una herramienta eficaz para este tipo de investigaciones; son capaces de reproducir la respuesta de un organismo al factor del cordón de las células de M. tuberculosis . [11] [48] Las perlas de factor de cordón se crean y aplican fácilmente a organismos para su estudio y luego se recuperan fácilmente. [48]
Es posible formar liposomas de factor de cordón mediante emulsión acuosa; Estos liposomas no son tóxicos y pueden usarse para mantener un suministro constante de macrófagos activados. [49] El factor de cordón bajo un control adecuado puede ser potencialmente útil en la lucha contra el cáncer porque la IL-12 y el IFN-γ pueden limitar el crecimiento de los tumores. [50]
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