En ciencia de materiales (específicamente cristalografía ), los cocristales son " sólidos que son materiales cristalinos , monofásicos, compuestos de dos o más compuestos moleculares o iónicos diferentes generalmente en una relación estequiométrica que no son ni solvatos ni sales simples ". [1] Una definición más amplia es que los cocristales "consisten en dos o más componentes que forman una estructura cristalina única que tiene propiedades únicas". Existen varias subclasificaciones de cocristales. [2] [3]
Los cocristales pueden abarcar muchos tipos de compuestos, incluidos hidratos , solvatos y clatratos , que representan el principio básico de la química huésped-huésped . Anualmente se informan cientos de ejemplos de cocristalización.
El primer cocristal del que se tiene noticia, la quinhidrona , fue estudiado por Friedrich Wöhler en 1844. La quinhidrona es un cocristal de quinona e hidroquinona (conocido arcaicamente como quinol). Descubrió que este material estaba formado por una combinación molar 1:1 de los componentes. La quinhidrona fue analizada por numerosos grupos durante la siguiente década y se fabricaron varios cocristales relacionados a partir de quinonas halogenadas. [4]
Muchos cocristales descubiertos a finales de 1800 y principios de 1900 fueron reportados en Organische Molekulverbindungen , publicado por Paul Pfeiffer en 1922. [4] Este libro separó los cocristales en dos categorías; los hechos de componentes inorgánicos: orgánicos, y los hechos únicamente de componentes orgánicos. Los cocristales inorgánicos:orgánicos incluyen moléculas orgánicas cocristalizadas con sales alcalinas y alcalinotérreas, ácidos minerales y halógenos como en el caso de las quinonas halogenadas. La mayoría de los cocristales orgánicos:orgánicos contenían compuestos aromáticos, y una fracción significativa contenía compuestos di o trinitroaromáticos. La existencia de varios cocristales que contienen eucaliptol , un compuesto que no tiene grupos aromáticos, fue un hallazgo importante que enseñó a los científicos que el apilamiento de pi no es necesario para la formación de cocristales. [4]
Se siguieron descubriendo cocristales a lo largo del siglo XX. Algunos fueron descubiertos por casualidad y otros mediante técnicas de detección. El conocimiento de las interacciones intermoleculares y sus efectos sobre el empaquetamiento de los cristales permitió la ingeniería de cocristales con las propiedades físicas y químicas deseadas. En la última década ha habido un mayor interés en la investigación de cocristales, principalmente debido a sus aplicaciones en la industria farmacéutica. [5]
Los cocristales representan aproximadamente el 0,5% de las estructuras cristalinas archivadas en la base de datos estructural de Cambridge (CSD). [5] Sin embargo, el estudio de los cocristales tiene una larga historia que abarca más de 160 años. Han encontrado uso en varias industrias, incluidas la farmacéutica, textil, papelera, de procesamiento químico, fotográfica, de propulsores y electrónica. [4]
El significado del término cocristal es objeto de desacuerdo. Una definición establece que un cocristal es una estructura cristalina compuesta de al menos dos componentes, donde los componentes pueden ser átomos, iones o moléculas. [4] Esta definición a veces se amplía para especificar que los componentes deben ser sólidos en sus formas puras en condiciones ambientales. [6] Sin embargo, se ha argumentado que esta separación basada en la fase ambiental es arbitraria. [7] Una definición más inclusiva es que los cocristales "consisten en dos o más componentes que forman una estructura cristalina única que tiene propiedades únicas". [8] Debido a la variación en el uso del término, estructuras como solvatos y clatratos pueden o no considerarse cocristales en una situación determinada. La diferencia entre una sal cristalina y un cocristal radica simplemente en la transferencia de un protón. La transferencia de protones de un componente a otro en un cristal depende del entorno. Por esta razón, las sales cristalinas y los cocristales pueden considerarse como dos extremos de un espectro de transferencia de protones, donde la sal ha completado la transferencia de protones en un extremo y existe una ausencia de transferencia de protones para los cocristales en el otro extremo. [8]
Los componentes interactúan mediante interacciones no covalentes, como enlaces de hidrógeno , interacciones iónicas , interacciones de van der Waals e interacciones Π . Estas interacciones conducen a una energía de red cocristalina que generalmente es más estable que las estructuras cristalinas de los componentes individuales. [9] Las interacciones intermoleculares y las estructuras cristalinas resultantes pueden generar propiedades físicas y químicas que difieren de las propiedades de los componentes individuales. [10] Tales propiedades incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la estabilidad química y las propiedades mecánicas. Se ha observado que algunos cocristales existen como polimorfos , que pueden mostrar diferentes propiedades físicas según la forma del cristal. [10]
Los diagramas de fases determinados mediante el "método de contacto" de la microscopía térmica son valiosos para la detección de cocristales. [4] La construcción de estos diagramas de fases es posible debido al cambio en el punto de fusión tras la cocristalización. Se depositan dos sustancias cristalinas a cada lado de un portaobjetos de microscopio y se funden y resolidifican secuencialmente. Este proceso crea películas delgadas de cada sustancia con una zona de contacto en el medio. Se puede construir un diagrama de fases del punto de fusión calentando lentamente el portaobjetos bajo un microscopio y observando los puntos de fusión de las distintas partes del portaobjetos. Para un diagrama de fases binario simple, si se observa un punto eutéctico , las sustancias no forman un cocristal. Si se observan dos puntos eutécticos, entonces la composición entre estos dos puntos corresponde al cocristal.
Hay muchas estrategias sintéticas disponibles para preparar cocristales. Sin embargo, puede resultar difícil preparar cocristales individuales para difracción de rayos X, ya que se sabe que preparar estos materiales lleva hasta 6 meses. [8]
Los cocristales normalmente se generan mediante la evaporación lenta de soluciones de los dos componentes. Este enfoque ha tenido éxito con moléculas con propiedades complementarias de enlace de hidrógeno, en cuyo caso es probable que la cocristalización se vea termodinámicamente favorecida. [11]
Existen muchos otros métodos para producir cocristales. La cristalización con un exceso molar de un formador de cocristal puede producir un cocristal mediante una disminución de la solubilidad de ese componente. Otro método para sintetizar cocristales es realizar la cristalización en una suspensión . Como ocurre con cualquier cristalización, las consideraciones sobre los disolventes son importantes. Cambiar el disolvente cambiará las interacciones intermoleculares y posiblemente conducirá a la formación de cocristales. Además, al cambiar el disolvente, se pueden utilizar consideraciones de fase. El papel de un disolvente en la nucleación de cocristales sigue siendo poco conocido, pero es fundamental para obtener un cocristal a partir de una solución. [11]
El enfriamiento de la mezcla fundida de formadores de cocristales a menudo produce cocristales. La siembra puede resultar útil. [10] Otro enfoque que aprovecha el cambio de fase es la sublimación , que a menudo forma hidratos . [12]
Para producir cocristal se emplea la molienda, tanto asistida por calor como por líquido, por ejemplo, utilizando un mortero , un molino de bolas o un molino vibratorio. En la molienda o amasado asistido por líquido, se agrega una cantidad pequeña o subestequiométrica de líquido (disolvente) a la mezcla de molienda. Este método se desarrolló para aumentar la tasa de formación de cocristales, pero tiene ventajas sobre la molienda pura, como mayor rendimiento, capacidad para controlar la producción de polimorfos, mejor cristalinidad del producto y se aplica a una gama significativamente mayor de formadores de cocristales. [13] y nucleación mediante siembra. [12]
Los fluidos supercríticos (SCF) sirven como medio para el crecimiento de cocristales. El crecimiento de cristales se logra debido a las propiedades únicas de los SCF mediante el uso de diferentes propiedades del fluido supercrítico: poder solvente del CO 2 supercrítico , efecto antisolvente y su mejora de la atomización. [14] [15]
También se emplea el uso de fases intermedias para sintetizar compuestos en estado sólido. El uso de un hidrato o una fase amorfa como intermediario durante la síntesis en una ruta de estado sólido ha demostrado ser exitoso en la formación de un cocristal. Además, se puede emplear el uso de una forma polimórfica metaestable de un formador de cocristales. En este método, la forma metaestable actúa como un intermedio inestable en la vía de nucleación hacia un cocristal. Como siempre, además de los requisitos termodinámicos, se necesita una conexión clara entre los componentes del cocristal en pares para formar estos compuestos. [10]
Es importante destacar que la fase que se obtiene es independiente de la metodología sintética utilizada. Puede parecer fácil sintetizar estos materiales, pero por el contrario la síntesis dista mucho de ser rutinaria. [11]
Los cocristales se pueden caracterizar de una amplia variedad de formas. La difracción de rayos X en polvo resulta ser el método más utilizado para caracterizar cocristales. Se ve fácilmente que se forma un compuesto único y si podría ser un cocristal o no debido a que cada compuesto tiene su propio difractograma de polvo distinto. [6] La difracción de rayos X de un solo cristal puede resultar difícil en algunos cocristales, especialmente aquellos formados mediante molienda, ya que este método a menudo proporciona polvos. Sin embargo, estas formas pueden formarse a menudo mediante otras metodologías para producir monocristales. [13]
Además de los métodos espectroscópicos comunes como la espectroscopia FT-IR y Raman , la espectroscopia de RMN de estado sólido permite la diferenciación de cocristales quirales y racémicos de estructura similar. [13]
Se pueden emplear otros métodos físicos de caracterización. El análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) son dos métodos comúnmente utilizados para determinar puntos de fusión, transiciones de fase y factores entálpicos que se pueden comparar con cada formador de cocristal individual.
La ingeniería de cocristales es relevante para la producción de materiales energéticos, productos farmacéuticos y otros compuestos. De ellas, la aplicación más estudiada y utilizada es el desarrollo de fármacos y, más específicamente, la formación, diseño e implementación de ingredientes farmacéuticos activos (API). Cambiar la estructura y composición del API puede influir en gran medida en la biodisponibilidad de un fármaco. [11] La ingeniería de cocristales aprovecha las propiedades específicas de cada componente para crear las condiciones más favorables para la solubilidad que, en última instancia, podrían mejorar la biodisponibilidad del fármaco. La idea principal es desarrollar propiedades fisicoquímicas superiores del API manteniendo constantes las propiedades de la molécula del fármaco. [12] Las estructuras cocristalinas también se han convertido en un elemento básico para el descubrimiento de fármacos. Los métodos de detección virtual basados en estructuras , como el acoplamiento, utilizan estructuras cocristalinas de proteínas o receptores conocidos para dilucidar nuevas conformaciones de unión ligando-receptor. [dieciséis]
La ingeniería de cocristales ha adquirido tal importancia en el campo de los productos farmacéuticos que a una subdivisión particular de cocristales multicomponente se le ha dado el término cocristales farmacéuticos para referirse a un componente formador de cocristal sólido y un API (ingrediente farmacéutico activo) molecular o iónico. Sin embargo, también existen otras clasificaciones cuando uno o más de los componentes no se encuentran en forma sólida en condiciones ambientales. Por ejemplo, si un componente es un líquido en condiciones ambientales, el cocristal podría considerarse en realidad un solvato de cocristal como se analizó anteriormente. El estado físico de los componentes individuales en condiciones ambientales es la única fuente de división entre estas clasificaciones. El esquema de clasificación de los cocristales puede parecer de poca importancia para el cocristal en sí, pero en la categorización se encuentra información importante sobre las propiedades físicas, como la solubilidad y el punto de fusión, y la estabilidad de los API. [11]
El objetivo de los cocristales farmacéuticos es tener propiedades que difieran de las esperadas de los API puros sin formar ni romper enlaces covalentes. [17] Entre los primeros cocristales farmacéuticos reportados se encuentran las sulfonamidas. [12] Por lo tanto, el ámbito de los cocristales farmacéuticos ha aumentado debido a las interacciones entre los API y los formadores de cocristales. Más comúnmente, los API tienen capacidad de formar enlaces de hidrógeno en su exterior, lo que los hace más susceptibles al polimorfismo , especialmente en el caso de solvatos cocristalinos que se sabe que tienen diferentes formas polimórficas. Un caso así es el del fármaco sulfatiazol , un antimicrobiano oral y tópico común , que tiene más de cien solvatos diferentes. Por lo tanto, es importante en el campo de los productos farmacéuticos detectar cada forma polimórfica de un cocristal antes de considerarlo como una mejora realista del API existente. La formación de cocristales farmacéuticos también puede ser impulsada por múltiples grupos funcionales en el API, lo que introduce la posibilidad de formas de cocristales binarias, ternarias y de orden superior. [18] Sin embargo, el formador de cocristales se usa para optimizar las propiedades del API, pero también se puede usar únicamente en el aislamiento y/o purificación del API, como por ejemplo para separar enantiómeros entre sí, y eliminarse antes de la producción. de la droga. [11]
Es por esta razón que las propiedades físicas de los cocristales farmacéuticos podrían cambiar en última instancia con cantidades y concentraciones variables de los componentes individuales. Una de las propiedades más importantes que cambia al variar las concentraciones de los componentes es la solubilidad . [17] Se ha demostrado que si la estabilidad de los componentes es menor que la del cocristal formado entre ellos, entonces la solubilidad del cocristal será menor que la combinación pura de los constituyentes individuales. Si la solubilidad del cocristal es menor, esto significa que existe una fuerza impulsora para que se produzca la cocristalización. [6] Aún más importante para las aplicaciones farmacéuticas es la capacidad de alterar la estabilidad a la hidratación y la biodisponibilidad del API con la formación de cocristales, lo que tiene enormes implicaciones en el desarrollo de fármacos. El cocristal puede aumentar o disminuir propiedades como el punto de fusión y la estabilidad a la humedad relativa en comparación con el API puro y, por lo tanto, debe estudiarse caso por caso para su utilización en la mejora de un producto farmacéutico en el mercado. [12]
Se ha desarrollado un procedimiento de detección para ayudar a determinar la formación de cocristales a partir de dos componentes y la capacidad de mejorar las propiedades del API puro. En primer lugar se determinan las solubilidades de los compuestos individuales. En segundo lugar se evalúa la cocristalización de los dos componentes. Finalmente, se investigan más a fondo el cribado del diagrama de fases y la difracción de rayos X en polvo (PXRD) para optimizar las condiciones de cocristalización de los componentes. [6] Este procedimiento todavía se realiza para descubrir cocristales de interés farmacéutico, incluidos API simples, como la carbamazepina (CBZ), un tratamiento común para la epilepsia , la neuralgia del trigémino y el trastorno bipolar . CBZ tiene solo un grupo funcional primario involucrado en los enlaces de hidrógeno, lo que simplifica las posibilidades de formación de cocristales que pueden mejorar en gran medida su biodisponibilidad de baja disolución. [11]
Otro ejemplo de un API en estudio sería el del piracetam o (2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, que se utiliza para estimular el sistema nervioso central y, por tanto, mejorar el aprendizaje y la memoria. Existen cuatro polimorfos de piracetam que implican enlaces de hidrógeno del carbonilo y la amida primaria. Son estos mismos grupos funcionales de enlaces de hidrógeno los que interactúan y mejoran la cocristalización de Piracetam con ácido gentísico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y con ácido p-hidroxibenzoico, un isómero del ácido salicílico precursor de la aspirina. [11] No importa cuál sea el API que se esté investigando, es bastante evidente su amplia aplicabilidad y posibilidad de mejora constante en el ámbito del desarrollo de fármacos, dejando así claro que la fuerza impulsora de la cocristalización sigue consistiendo en intentar mejorar las propiedades físicas de las que carecen los cocristales existentes. [6] [11]
El 16 de agosto de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) publicó un borrador de guía sobre Clasificación regulatoria de cocristales farmacéuticos. En esta guía, la FDA sugiere tratar los cocristales como polimorfos, siempre y cuando se presenten pruebas que descarten la existencia de enlaces iónicos .
Dos explosivos HMX y CL-20 cocristalizaron en una proporción de 1:2 para formar un explosivo híbrido. Este explosivo tenía la misma baja sensibilidad del HMX y casi el mismo poder explosivo del CL-20. La mezcla física de explosivos crea una mezcla que tiene la misma sensibilidad que el componente más sensible, que la cocristalización supera. [19]