En la ciencia de los materiales (específicamente en la cristalografía ), los cocristales son " sólidos que son materiales cristalinos de una sola fase compuestos de dos o más compuestos moleculares o iónicos diferentes generalmente en una relación estequiométrica que no son ni solvatos ni sales simples ". [1] Una definición más amplia es que los cocristales "consisten en dos o más componentes que forman una estructura cristalina única que tiene propiedades únicas". Existen varias subclasificaciones de cocristales. [2] [3]
Los cocristales pueden abarcar muchos tipos de compuestos, incluidos hidratos , solvatos y clatratos , que representan el principio básico de la química anfitrión-huésped . Anualmente se informan cientos de ejemplos de cocristalización.
El primer cocristal del que se tiene noticia, la quinhidrona , fue estudiado por Friedrich Wöhler en 1844. La quinhidrona es un cocristal de quinona e hidroquinona (conocida arcaicamente como quinol). Descubrió que este material estaba formado por una combinación molar 1:1 de los componentes. La quinhidrona fue analizada por numerosos grupos durante la década siguiente y se crearon varios cocristales relacionados a partir de quinonas halogenadas. [4]
Muchos cocristales descubiertos a finales del siglo XIX y principios del XX se informaron en Organische Molekulverbindungen , publicado por Paul Pfeiffer en 1922. [4] Este libro separó los cocristales en dos categorías: los compuestos de componentes inorgánicos:orgánicos y los compuestos solo de componentes orgánicos. Los cocristales inorgánicos:orgánicos incluyen moléculas orgánicas cocristalizadas con sales alcalinas y alcalinotérreas, ácidos minerales y halógenos como en el caso de las quinonas halogenadas. La mayoría de los cocristales orgánicos:orgánicos contenían compuestos aromáticos , con una fracción significativa que contenía compuestos aromáticos di- o trinitro. La existencia de varios cocristales que contenían eucaliptol , un compuesto que no tiene grupos aromáticos, fue un hallazgo importante que enseñó a los científicos que el apilamiento pi no es necesario para la formación de cocristales. [4]
Durante el siglo XX se siguieron descubriendo cocristales. Algunos se descubrieron por casualidad y otros mediante técnicas de cribado. El conocimiento de las interacciones intermoleculares y sus efectos sobre el empaquetamiento de los cristales permitió diseñar cocristales con las propiedades físicas y químicas deseadas. En la última década ha habido un mayor interés en la investigación de los cocristales, principalmente debido a sus aplicaciones en la industria farmacéutica. [5]
Los cocristales representan aproximadamente el 0,5% de las estructuras cristalinas archivadas en la Base de Datos Estructural de Cambridge (CSD). [5] Sin embargo, el estudio de los cocristales tiene una larga historia que abarca más de 160 años. Se han utilizado en diversas industrias, incluidas la farmacéutica, la textil, la papelera, la de procesamiento químico, la fotográfica, la de propulsión y la electrónica. [4]
El significado del término cocristal es objeto de desacuerdo. Una definición establece que un cocristal es una estructura cristalina compuesta por al menos dos componentes, donde los componentes pueden ser átomos, iones o moléculas. [4] Esta definición a veces se extiende para especificar que los componentes son sólidos en sus formas puras en condiciones ambientales. [6] Sin embargo, se ha argumentado que esta separación basada en la fase ambiental es arbitraria. [7] Una definición más inclusiva es que los cocristales "consisten en dos o más componentes que forman una estructura cristalina única que tiene propiedades únicas". [8] Debido a la variación en el uso del término, las estructuras como los solvatos y los clatratos pueden o no considerarse cocristales en una situación dada. La diferencia entre una sal cristalina y un cocristal radica simplemente en la transferencia de un protón. La transferencia de protones de un componente a otro en un cristal depende del entorno. Por esta razón, las sales cristalinas y los cocristales pueden considerarse como dos extremos de un espectro de transferencia de protones, donde la sal ha completado la transferencia de protones en un extremo y existe una ausencia de transferencia de protones para los cocristales en el otro extremo. [8]
Los componentes interactúan a través de interacciones no covalentes, como enlaces de hidrógeno , interacciones iónicas , interacciones de van der Waals e interacciones Π . Estas interacciones conducen a una energía reticular del cocristal que generalmente es más estable que las estructuras cristalinas de los componentes individuales. [9] Las interacciones intermoleculares y las estructuras cristalinas resultantes pueden generar propiedades físicas y químicas que difieren de las propiedades de los componentes individuales. [10] Dichas propiedades incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la estabilidad química y las propiedades mecánicas. Se ha observado que algunos cocristales existen como polimorfos , que pueden mostrar diferentes propiedades físicas según la forma del cristal. [10]
Los diagramas de fases determinados a partir del "método de contacto" de la microscopía térmica son valiosos para la detección de cocristales. [4] La construcción de estos diagramas de fases es posible gracias al cambio en el punto de fusión tras la cocristalización. Se depositan dos sustancias cristalinas a cada lado de un portaobjetos de microscopio y se funden y se resolidifican secuencialmente. Este proceso crea películas delgadas de cada sustancia con una zona de contacto en el medio. Se puede construir un diagrama de fases del punto de fusión calentando lentamente el portaobjetos bajo un microscopio y observando los puntos de fusión de las distintas partes del portaobjetos. En el caso de un diagrama de fases binario simple, si se observa un punto eutéctico , las sustancias no forman un cocristal. Si se observan dos puntos eutécticos, la composición entre estos dos puntos corresponde al cocristal.
Existen muchas estrategias sintéticas disponibles para preparar cocristales. Sin embargo, puede resultar difícil preparar cocristales individuales para difracción de rayos X, ya que se sabe que la preparación de estos materiales puede llevar hasta seis meses. [8]
Los cocristales se generan normalmente mediante la evaporación lenta de soluciones de los dos componentes. Este enfoque ha dado buenos resultados con moléculas con propiedades de enlace de hidrógeno complementarias, en cuyo caso es probable que la cocristalización sea termodinámicamente favorable. [11]
Existen muchos otros métodos para producir cocristales. La cristalización con un exceso molar de un formador de cocristales puede producir un cocristal mediante una disminución de la solubilidad de ese componente. Otro método para sintetizar cocristales es llevar a cabo la cristalización en una suspensión . Como con cualquier cristalización, las consideraciones sobre el disolvente son importantes. Cambiar el disolvente cambiará las interacciones intermoleculares y posiblemente conducirá a la formación de cocristales. Además, al cambiar el disolvente, se pueden utilizar consideraciones de fase. El papel de un disolvente en la nucleación de cocristales sigue siendo poco comprendido pero es fundamental para obtener un cocristal a partir de una solución. [11]
El enfriamiento de la mezcla fundida de formadores de cocristales a menudo produce cocristales. La siembra puede ser útil. [10] Otro enfoque que aprovecha el cambio de fase es la sublimación , que a menudo forma hidratos . [12]
La molienda, tanto asistida por calor como por líquido, se emplea para producir cocristales, por ejemplo, utilizando un mortero , un molino de bolas o un molino vibratorio. En la molienda asistida por líquido, o amasado, se añade una cantidad pequeña o subestequiométrica de líquido (disolvente) a la mezcla de molienda. Este método se desarrolló para aumentar la velocidad de formación de cocristales, pero tiene ventajas sobre la molienda pura, como un mayor rendimiento, la capacidad de controlar la producción de polimorfos, una mejor cristalinidad del producto y se aplica a un alcance significativamente mayor de formadores de cocristales. [13] y nucleación a través de siembra. [12]
Los fluidos supercríticos (SCF) sirven como medio para el crecimiento de cocristales. El crecimiento de cristales se logra gracias a las propiedades únicas de los SCF mediante el uso de diferentes propiedades de fluidos supercríticos: poder disolvente de CO2 supercrítico , efecto antidisolvente y mejora de la atomización. [14] [15]
También se emplean fases intermedias para sintetizar compuestos en estado sólido. El uso de un hidrato o una fase amorfa como intermediario durante la síntesis en una ruta de estado sólido ha demostrado ser exitoso en la formación de un cocristal. También se puede emplear el uso de una forma polimórfica metaestable de un formador de cocristal. En este método, la forma metaestable actúa como un intermediario inestable en la vía de nucleación de un cocristal. Como siempre, se necesita una conexión clara entre los componentes por pares del cocristal además de los requisitos termodinámicos para formar estos compuestos. [10]
Es importante destacar que la fase que se obtiene es independiente de la metodología sintética utilizada. Puede parecer fácil sintetizar estos materiales, pero, por el contrario, la síntesis está lejos de ser rutinaria. [11]
Los cocristales se pueden caracterizar de diversas maneras. La difracción de rayos X en polvo es el método más utilizado para caracterizar los cocristales. Se puede ver fácilmente que se forma un compuesto único y si podría ser un cocristal o no, debido a que cada compuesto tiene su propio difractograma de polvo distintivo. [6] La difracción de rayos X de un solo cristal puede resultar difícil en algunos cocristales, especialmente aquellos formados mediante molienda, ya que este método generalmente proporciona polvos. Sin embargo, estas formas se pueden formar a menudo mediante otras metodologías para proporcionar monocristales. [13]
Además de los métodos espectroscópicos comunes, como la espectroscopia FT-IR y Raman , la espectroscopia de RMN de estado sólido permite la diferenciación de cocristales quirales y racémicos de estructura similar. [13]
Se pueden emplear otros métodos físicos de caracterización. El análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) son dos métodos comúnmente utilizados para determinar los puntos de fusión, las transiciones de fase y los factores entálpicos que se pueden comparar con cada formador de cocristales individual.
La ingeniería de cocristales es relevante para la producción de materiales energéticos, productos farmacéuticos y otros compuestos. De estos, la aplicación más estudiada y utilizada es en el desarrollo de fármacos y, más específicamente, en la formación, el diseño y la implementación de ingredientes farmacéuticos activos (API). Cambiar la estructura y la composición del API puede influir en gran medida en la biodisponibilidad de un fármaco. [11] La ingeniería de cocristales aprovecha las propiedades específicas de cada componente para crear las condiciones más favorables para la solubilidad que, en última instancia, podrían mejorar la biodisponibilidad del fármaco. La idea principal es desarrollar propiedades fisicoquímicas superiores del API manteniendo constantes las propiedades de la propia molécula del fármaco. [12] Las estructuras de cocristales también se han convertido en un elemento básico para el descubrimiento de fármacos. Los métodos de detección virtual basados en la estructura , como el acoplamiento, utilizan estructuras de cocristales de proteínas o receptores conocidos para dilucidar nuevas conformaciones de unión ligando-receptor. [16]
La ingeniería de cocristales ha adquirido tal importancia en el campo de los productos farmacéuticos que a una subdivisión particular de cocristales multicomponentes se le ha dado el término cocristales farmacéuticos para referirse a un componente formador de cocristales sólidos y un ingrediente farmacéutico activo (API) molecular o iónico. Sin embargo, también existen otras clasificaciones cuando uno o más de los componentes no están en forma sólida en condiciones ambientales. Por ejemplo, si un componente es un líquido en condiciones ambientales, el cocristal podría considerarse en realidad un solvato de cocristal, como se discutió anteriormente. Los estados físicos de los componentes individuales en condiciones ambientales son la única fuente de división entre estas clasificaciones. El esquema de nombres de clasificación de los cocristales puede parecer de poca importancia para el cocristal en sí, pero en la categorización se encuentra información significativa sobre las propiedades físicas, como la solubilidad y el punto de fusión, y la estabilidad de los API. [11]
El objetivo de los cocristales farmacéuticos es tener propiedades que difieran de las esperadas de los API puros sin hacer y/o romper enlaces covalentes. [17] Entre los primeros cocristales farmacéuticos reportados están las sulfonamidas. [12] El área de cocristales farmacéuticos ha aumentado sobre la base de interacciones entre API y formadores de cocristales. Lo más común es que los API tengan capacidad de unión de hidrógeno en su exterior, lo que los hace más susceptibles al polimorfismo , especialmente en el caso de solvatos de cocristales que se sabe que tienen diferentes formas polimórficas. Tal caso es el del fármaco sulfatiazol , un antimicrobiano oral y tópico común , que tiene más de cien solvatos diferentes. Por lo tanto, es importante en el campo de los productos farmacéuticos examinar cada forma polimórfica de un cocristal antes de considerarlo como una mejora realista del API existente. La formación de cocristales farmacéuticos también puede ser impulsada por múltiples grupos funcionales en el API, lo que introduce la posibilidad de formas de cocristales binarios, ternarios y de orden superior. [18] Sin embargo, el formador de cocristales se utiliza para optimizar las propiedades del API, pero también se puede utilizar únicamente en el aislamiento y/o purificación del API, como para separar enantiómeros entre sí, así como para eliminarlos antes de la producción del fármaco. [11]
Es con razonamiento que las propiedades físicas de los cocristales farmacéuticos podrían entonces cambiar en última instancia con cantidades y concentraciones variables de los componentes individuales. Una de las propiedades más importantes que cambian con la variación de las concentraciones de los componentes es la solubilidad . [17] Se ha demostrado que si la estabilidad de los componentes es menor que el cocristal formado entre ellos, entonces la solubilidad del cocristal será menor que la combinación pura de los constituyentes individuales. Si la solubilidad del cocristal es menor, esto significa que existe una fuerza impulsora para que ocurra la cocristalización. [6] Aún más importante para las aplicaciones farmacéuticas es la capacidad de alterar la estabilidad a la hidratación y la biodisponibilidad del API con la formación de cocristales, lo que tiene enormes implicaciones en el desarrollo de fármacos. El cocristal puede aumentar o disminuir propiedades tales como el punto de fusión y la estabilidad a la humedad relativa en comparación con el API puro y, por lo tanto, debe estudiarse caso por caso para su utilización en la mejora de un producto farmacéutico en el mercado. [12]
Se ha desarrollado un procedimiento de cribado para ayudar a determinar la formación de cocristales a partir de dos componentes y la capacidad de mejorar las propiedades del API puro. Primero, se determinan las solubilidades de los compuestos individuales. En segundo lugar, se evalúa la cocristalización de los dos componentes. Finalmente, se investiga más a fondo el cribado del diagrama de fases y la difracción de rayos X en polvo (PXRD) para optimizar las condiciones para la cocristalización de los componentes. [6] Este procedimiento todavía se realiza para descubrir cocristales de interés farmacéutico, incluidos los API simples, como la carbamazepina (CBZ), un tratamiento común para la epilepsia , la neuralgia del trigémino y el trastorno bipolar . La CBZ tiene solo un grupo funcional primario involucrado en el enlace de hidrógeno, lo que simplifica las posibilidades de formación de cocristales que pueden mejorar en gran medida su baja biodisponibilidad de disolución. [11]
Otro ejemplo de un API que se está estudiando sería el de Piracetam , o (2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, que se utiliza para estimular el sistema nervioso central y, por lo tanto, mejorar el aprendizaje y la memoria. Existen cuatro polimorfos de Piracetam que implican la unión de hidrógeno del carbonilo y la amida primaria. Son estos mismos grupos funcionales de unión de hidrógeno los que interactúan y mejoran la cocristalización de Piracetam con ácido gentísico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y con ácido p-hidroxibenzoico, un isómero del ácido salicílico, precursor de la aspirina. [11] Sin importar cuál sea el API que se esté investigando, es bastante evidente la amplia aplicabilidad y posibilidad de mejora constante en el ámbito del desarrollo de fármacos, lo que deja en claro que la fuerza impulsora de la cocristalización sigue consistiendo en intentar mejorar las propiedades físicas en las que los cocristales existentes son deficientes. [6] [11]
El 16 de agosto de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) publicó un borrador de guía sobre la Clasificación regulatoria de cocristales farmacéuticos. En esta guía, la FDA sugiere tratar los cocristales como polimorfos, siempre que se presenten pruebas para descartar la existencia de enlaces iónicos .
Dos explosivos, HMX y CL-20, cocristalizaron en una proporción de 1:2 para formar un explosivo híbrido. Este explosivo tenía la misma baja sensibilidad del HMX y casi la misma potencia explosiva del CL-20. La mezcla física de explosivos crea una mezcla que tiene la misma sensibilidad que el componente más sensible, que la cocristalización supera. [19]
{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de agosto de 2024 ( enlace )