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Cloruro de bis(ciclopentadienil)titanio(III)

El cloruro de bis(ciclopentadienil)titanio(III) , también conocido como reactivo de Nugent-RajanBabu , es un compuesto de organotitanio que existe como dímero con la fórmula [(C 5 H 5 ) 2 TiCl] 2 . Es un sólido verde sensible al aire. El complejo encuentra un uso especializado en la química orgánica sintética como reductor de un solo electrón .

En presencia de un disolvente adecuado que pueda actuar como donante de dos electrones ("solv"), como un éter como el tetrahidrofurano , el dímero se separa y forma un equilibrio químico entre las formas [(C 5 H 5 ) 2 TiCl] y [(C 5 H 5 ) 2 Ti(solv)Cl]. Son estas formas las responsables de gran parte de las propiedades químicas de este reactivo , que es también la razón por la que la sustancia a veces se escribe como [(C 5 H 5 ) 2 TiCl] o [Cp 2 TiCl], donde Cp − representa el anión ciclopentadienilo .

Un ejemplo de aplicación de este reactivo es la preparación de vinorelbina , un agente quimioterapéutico que puede prepararse en tres pasos a partir del alcaloide natural leurosina.

Síntesis y estructura

Fue reportado por primera vez en 1955 por Geoffrey Wilkinson [1] Se prepara comúnmente reduciendo el dicloruro de titanoceno con zinc , [2] manganeso o magnesio . [3] Para su uso en síntesis orgánica, el reactivo a menudo se prepara y se usa directamente in situ . [4]

La molécula adopta una estructura dimérica con cloruros puente , [5] aunque en un disolvente apropiado como THF , [4] existe en un equilibrio químico con estructuras monoméricas: [5]

Síntesis y equilibrio del reactivo Nugent-RajanBabu en solución
La densidad de espín calculada del birradical singlete del estado fundamental (teoría del funcional de densidad de simetría rota, TPSSh/def2-TZVP).

Se ha medido que la molécula es un singlete de capa abierta con una constante de acoplamiento J de -138 cm −1 . [5]

El compuesto también se conoce como reactivo de Nugent-RajanBabu, en honor a los científicos William A. Nugent y TV (Babu) RajanBabu , y ha encontrado aplicaciones en la química de radicales libres y organometálica . [6]


Uso en síntesis orgánica

El cloruro de bis(ciclopentadienil)titanio(III) produce la apertura anti-Markovnikov de los epóxidos a un radical libre intermedio y es tolerante a los alcoholes y algunos grupos funcionales de nitrógeno básico, sin embargo es sensible a los grupos funcionales oxidantes como los grupos nitro . [7] Como se puede ver en la ilustración anterior, la reacción posterior procede a lo largo de una vía determinada por los reactivos añadidos y las condiciones de reacción: [8]

El reactivo se ha utilizado en la síntesis de más de 20 productos naturales. [6] [7] [14] El ceratopicanol es un sesquiterpeno natural y su esqueleto de carbono está incorporado con las estructuras de la anislactona A y la merrilactona A. [8] [ 14] Una apertura de epóxido regioselectiva y una ciclización radical 5- exo dig para forjar el núcleo del ceratopicanol. [14] [18] La adición de una sal de clorhidrato a la reacción facilita la liberación del intermedio de titanio (IV) unido al oxígeno, lo que permite reciclar el reactivo. [19]

La vincapervinca de Madagascar, Catharanthus roseus L., es fuente de varios productos naturales importantes, entre ellos la catarantina y la vindolina [20] y los alcaloides de la vinca que produce a partir de ellas: la leurosina y los agentes quimioterapéuticos vinblastina y vincristina , todos ellos obtenibles de la planta. [8] [21] [22] [23] El agente quimioterapéutico semisintético más nuevo, la vinorelbina, se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas [22] [24] y no se sabe que se produzca de forma natural. Sin embargo, se puede preparar a partir de vindolina y catarantina [22] [25] o de leurosina, [26] en ambos casos mediante la síntesis de anhidrovinblastina, que "puede considerarse como el intermediario clave para la síntesis de vinorelbina". [22] La vía de la leurosina utiliza el reactivo Nugent-RajanBabu en una desoxigenación altamente quimioselectiva de la leurosina. [14] [26] Luego, la anhidrovinblastina reacciona secuencialmente con N -bromosuccinimida y ácido trifluoroacético seguido de tetrafluoroborato de plata para producir vinorelbina. [25]

Reactividad adicional

Las cetonas cíclicas y bencílicas se reducen a sus respectivos alcoholes. [27]

Ejemplo de reacción de tipo Barbier catalizada por Cp 2 TiCl

El cloruro de bis(ciclopentadienil)titanio(III) también afecta a los acoplamientos de aldehídos y cetonas tanto de Pinacol [28] [29] como de McMurry [30] . Se observa reactividad de tipo Barbier entre aldehídos o cetonas y electrófilos alílicos en condiciones catalíticas. [31] El mecanismo propuesto implica la generación mediada por titanio(III) de una especie de radical alílico que intercepta un carbonilo coordinado por titanio(III). Otra aplicación implica la reducción de un solo electrón de enonas para generar radicales alílicos que pueden sufrir atrapamiento intermolecular con acrilonitrilos para producir aductos de tipo Michael . [32] Los alcoholes bencílicos y alílicos se pueden desoxigenar en condiciones suaves utilizando Cp2TiCl superestequiométrico , sin embargo, el alcance informado para los alcoholes alifáticos es actualmente limitado. [30]

Modificación catalítica: la adición de una sal de HCl ligeramente ácida promueve la escisión del enlace Ti IV –O y permite la regeneración de Cp 2 Ti III Cl utilizando un reductor estequiométrico

Mecanismo

El complejo dimérico de titanio(III) se disocia reversiblemente en el monómero Cp2TiCl . Esta especie de 15 electrones es ácida de Lewis y, por lo tanto, se une a los epóxidos y a los compuestos carbonílicos. [33] El complejo transfiere un solo electrón al sustrato coordinado, lo que genera un radical centrado en alquilo y una especie de titanio(IV) unida al oxígeno. Este proceso está impulsado por la fuerza del enlace titanio-oxígeno, así como por la liberación de tensión en el caso de los epóxidos. [34]

Referencias

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    Este artículo de revisión fue corregido para hacer referencia al "reactivo Nugent–RajanBabu" en lugar de al "reactivo Nugent" por: Rosales, Antonio; Rodríguez-Garcia, Ignacio; Muñoz-Bascón, Juan; Roldan-Molina, Esther; Padial, Natalia M.; Morales, Laura P.; García-Ocaña, Marta; Oltra, J. Enrique (2015). "El reactivo Nugent–RajanBabu: una herramienta formidable en la química radical y organometálica contemporánea". European Journal of Organic Chemistry . 2015 (21): 4592. doi : 10.1002/ejoc.201500761 .
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