El clorambucilo , que se vende bajo la marca Leukeran , entre otras, es un medicamento de quimioterapia que se utiliza para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin . [2] Para la LCC es el tratamiento preferido. [3] Se administra por vía oral . [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea . [3] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo a largo plazo de sufrir más cáncer , infertilidad y reacciones alérgicas . [3] El uso durante el embarazo a menudo resulta en daño al bebé. [3] El clorambucilo pertenece a la familia de medicamentos de agentes alquilantes . [3] Actúa bloqueando la formación de ADN y ARN . [3]
El clorambucilo fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4] [5] Originalmente se elaboraba a partir de mostaza nitrogenada . [3]
El uso actual del clorambucilo es principalmente en la leucemia linfocítica crónica, ya que es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, aunque el clorambucilo ha sido reemplazado en gran medida por la fludarabina como tratamiento de primera línea en pacientes más jóvenes. [6] Se puede utilizar para tratar algunos tipos de linfoma no Hodgkin , macroglobulinemia de Waldenström , policitemia vera , neoplasias trofoblásticas y carcinoma de ovario . Además, también se ha utilizado como fármaco inmunosupresor para varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como el síndrome nefrótico .
La supresión de la médula ósea ( anemia , neutropenia , trombocitopenia ) es el efecto secundario más frecuente del clorambucilo. Si se suspende el medicamento, este efecto secundario suele ser reversible. Al igual que muchos agentes alquilantes , el clorambucilo se ha asociado con el desarrollo de otras formas de cáncer.
Los efectos secundarios que ocurren con menos frecuencia incluyen:
El clorambucilo produce sus efectos anticancerígenos al interferir con la replicación del ADN y dañar el ADN de una célula. El daño al ADN induce la detención del ciclo celular y la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólico y la posterior activación de la proteína X asociada a Bcl-2 , un promotor de la apoptosis. [7] [8] [9]
El clorambucilo alquila y reticula el ADN durante todas las fases del ciclo celular, induciendo daño al ADN a través de tres métodos diferentes de generación de aductos covalentes con ADN de doble hélice: [10] [11] [12]
Los mecanismos precisos por los cuales el clorambucilo actúa para matar las células tumorales aún no se comprenden completamente.
Un estudio reciente ha demostrado que el clorambucilo es desintoxicado por la glutatión transferasa humana Pi (GST P1-1), una enzima que a menudo se encuentra sobreexpresada en los tejidos cancerosos. [13]
Esto es importante porque el clorambucilo, como electrófilo, se vuelve menos reactivo por la conjugación con glutatión, lo que hace que el fármaco sea menos tóxico para la célula.
Como se muestra arriba, el clorambucilo reacciona con el glutatión catalizado por hGSTA 1-1, lo que conduce a la formación del derivado monoglutatiónilo del clorambucilo.
El clorambucilo es un polvo cristalino o granulado de color blanco a beige pálido con un ligero olor. Cuando se calienta hasta su descomposición emite humos muy tóxicos de cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno [12]
Las mostazas nitrogenadas surgieron de la derivatización del gas mostaza de azufre después de que se observara que el personal militar expuesto a él durante la Primera Guerra Mundial tenía un recuento reducido de glóbulos blancos. [14] Dado que el gas mostaza de azufre era demasiado tóxico para ser utilizado en humanos, Gilman planteó la hipótesis de que al reducir la electrofilia del agente, lo que lo hacía altamente reactivo químicamente hacia los grupos ricos en electrones, se podrían obtener medicamentos menos tóxicos. Para ello, creó análogos que fueran menos electrofílicos intercambiando el azufre con nitrógeno, lo que dio lugar a las mostazas nitrogenadas. [15]
Con un índice terapéutico aceptable en humanos, las mostazas nitrogenadas se introdujeron por primera vez en la clínica en 1946. [16] Las mostazas alifáticas se desarrollaron primero, como el clorhidrato de mecloretamina (clorhidrato de mustina), que todavía se utiliza en la clínica hoy en día.
En la década de 1950, se introdujeron las mostazas aromáticas como el clorambucilo como agentes alquilantes menos tóxicos que las mostazas nitrogenadas alifáticas, que demostraron ser menos electrofílicas y reaccionar con el ADN más lentamente. Además, estos agentes pueden administrarse por vía oral, lo que constituye una ventaja significativa.
El clorambucilo fue sintetizado por primera vez por Everett et al. [7]