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Catálisis ácida de Lewis

La primera reacción de Diels-Alder catalizada por ácido de Lewis

En la catálisis con ácido de Lewis de reacciones orgánicas, un ácido de Lewis a base de metal actúa como aceptor de pares de electrones para aumentar la reactividad de un sustrato. Los catalizadores ácidos de Lewis comunes se basan en metales del grupo principal, como aluminio , boro , silicio y estaño , así como en muchos metales de bloque D tempranos ( titanio , circonio ) y tardíos ( hierro , cobre , zinc ). El átomo de metal forma un aducto con un átomo electronegativo que lleva un par solitario en el sustrato, como oxígeno (tanto sp 2 como sp 3 ), nitrógeno , azufre y halógenos . La complejación tiene un carácter de transferencia de carga parcial y hace que el donante de par solitario sea efectivamente más electronegativo, activando el sustrato hacia el ataque nucleofílico, la escisión del enlace heterolítico o la cicloadición con 1,3-dienos y 1,3-dipolos. [1]

Muchas reacciones clásicas que implican la formación de enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo pueden ser catalizadas por ácidos de Lewis. Los ejemplos incluyen la reacción de Friedel-Crafts , la reacción aldólica y varios procesos pericíclicos que transcurren lentamente a temperatura ambiente, como la reacción de Diels-Alder y la reacción eno . Además de acelerar las reacciones, los catalizadores ácidos de Lewis pueden imponer regioselectividad y estereoselectividad en muchos casos.

Los primeros desarrollos en reactivos de ácido de Lewis se centraron en compuestos fácilmente disponibles como TiCl 4 , BF 3 , SnCl 4 y AlCl 3 . A lo largo de los años, los catalizadores versátiles que contienen ligandos diseñados para aplicaciones específicas han facilitado la mejora tanto de la reactividad como de la selectividad de las reacciones catalizadas por ácido de Lewis. Más recientemente, los catalizadores ácidos de Lewis con ligandos quirales se han convertido en una clase importante de herramientas para la catálisis asimétrica . [2]

Los desafíos en el desarrollo de la catálisis ácida de Lewis incluyen el recambio ineficiente del catalizador (causado por la afinidad del catalizador por el producto) y el requisito frecuente de unión de dos puntos para la estereoselectividad, que a menudo requiere el uso de grupos auxiliares.

Mecanismo

Dos modos comunes de catálisis ácida de Lewis en reacciones con mecanismos polares.

En reacciones con mecanismos polares, la catálisis ácida de Lewis a menudo implica la unión del catalizador a heteroátomos básicos de Lewis y la retirada de densidad electrónica, lo que a su vez facilita la escisión del enlace heterolítico (en el caso de la reacción de Friedel-Crafts ) o activa directamente el sustrato hacia el ataque nucleofílico ( en el caso de reacciones de adición de carbonilo ). La dicotomía puede tener consecuencias importantes en algunas reacciones, como en el caso de las reacciones de sustitución de acetal promovidas por ácido de Lewis, donde los mecanismos S N 1 y S N 2 que se muestran a continuación pueden dar resultados estereoquímicos diferentes. Al estudiar la proporción de productos en un sistema bicíclico, Dinamarca y sus colegas demostraron que ambos mecanismos podrían funcionar dependiendo de la denticidad del ácido de Lewis y la identidad del grupo R'. [3]

(Izquierda) La sustitución de acetal promovida por ácido de Lewis puede realizarse mediante el mecanismo SN 1 o SN 2 . (Derecha) Sistema modelo de Dinamarca para el mecanismo de sustitución de acetal. Si el mecanismo S N 1 es operativo para la sustitución del acetal, las dos reacciones que se muestran aquí deberían proceder a través del mismo ion oxocarbenio y dar resultados estereoquímicos similares. Los resultados indican que el mecanismo varía dependiendo del ácido de Lewis y del grupo R.

En las reacciones de cicloadición Diels-Alder y 1,3-dipolar , los ácidos de Lewis reducen la energía LUMO del dienófilo o dipolarfilo, respectivamente, haciéndolo más reactivo hacia el dieno o el dipolo.

Catálisis con ácido de Lewis con sustratos que contienen carbonilo.

Entre los tipos de reacciones que pueden ser catalizadas por ácidos de Lewis , aquellas con sustratos que contienen carbonilo han recibido la mayor atención. El primer descubrimiento importante en esta área fue en 1960, cuando Yates y Eaton informaron de la aceleración significativa de la reacción de Diels-Alder por parte del AlCl 3 cuando el anhídrido maleico es el dienófilo. [4]

Los primeros estudios teóricos que dependían del análisis orbital de frontera establecieron que la catálisis ácida de Lewis opera mediante la reducción de la energía LUMO del dienófilo. [5] Sin embargo, estudios recientes han demostrado que este razonamiento detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis es incorrecto. [6] [7] [8] [9] Se encuentra que los ácidos de Lewis aceleran la reacción de Diels-Alder reduciendo la repulsión estérica desestabilizadora de Pauli entre el dieno que interactúa y el dienófilo y no reduciendo la energía del LUMO del dienófilo y, en consecuencia, mejorando la interacción orbital de demanda de electrones normal. El ácido de Lewis se une mediante una interacción donante-aceptor al dienófilo y mediante ese mecanismo polariza la densidad orbital ocupada lejos del doble enlace reactivo C=C del dienófilo hacia el ácido de Lewis. Esta densidad orbital ocupada reducida en el doble enlace C=C del dienófilo, a su vez, participará en una interacción orbital de capa cerrada-capa cerrada menos repulsiva con el dieno entrante, reduciendo la desestabilizadora repulsión estérica de Pauli y, por lo tanto, disminuye la densidad de Diels. Barrera de reacción de aliso. Además, el catalizador ácido de Lewis también aumenta la asincronicidad de la reacción de Diels-Alder, haciendo que el orbital π ocupado ubicado en el doble enlace C=C del dienófilo sea asimétrico. Como resultado, esta asincronicidad mejorada conduce a una reducción adicional de la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora, así como a una disminución de la presión sobre los reactivos para que se deformen; en otras palabras, redujo la tensión de activación desestabilizadora (también conocida como energía de distorsión). [10] Este mecanismo catalítico de trabajo se conoce como catálisis reductora de Pauli , [11] que es operativo en una variedad de reacciones orgánicas. [12] [13] [14]

El razonamiento original detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis es incorrecto, [15] [16] [17] [18] porque además de reducir la energía del LUMO del dienófilo, el ácido de Lewis también reduce la energía del HOMO del dienófilo. y por lo tanto aumenta la demanda inversa de electrones entre la brecha de energía orbital LUMO-HOMO. Por lo tanto, de hecho, los catalizadores ácidos de Lewis fortalecen la interacción orbital de demanda de electrones normal al reducir el LUMO del dienófilo, pero simultáneamente debilitan la interacción orbital de demanda de electrones inversa al reducir también la energía del HOMO del dienófilo. Estos dos fenómenos que se contrarrestan efectivamente se cancelan entre sí, lo que da como resultado interacciones orbitales casi sin cambios en comparación con las correspondientes reacciones de Diels-Alder no catalizadas y hace que este no sea el mecanismo activo detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis.

Además de la aceleración de la velocidad, las reacciones catalizadas por ácido de Lewis a veces exhiben una estereoselectividad mejorada, lo que estimuló el desarrollo de modelos de estereoinducción. Los modelos tienen sus raíces en el conocimiento de las estructuras de los complejos ácido-carbonilo de Lewis que, a través de décadas de investigación en cálculos teóricos , espectroscopia de RMN y cristalografía de rayos X , se establecieron con bastante firmeza a principios de la década de 1990: [19]

Adición y adición de conjugados a compuestos carbonílicos.

La reacción aldólica de Mukaiyama y la reacción de Sakurai se refieren a la adición de silil enol éteres y alilsilanos a compuestos carbonílicos, respectivamente. Sólo bajo catálisis con ácido de Lewis estas reacciones ocurren en condiciones sintéticamente útiles. Se cree que los estados de transición acíclicos operan en ambas reacciones para la adición 1,2 o 1,4, y los factores estéricos controlan la estereoselectividad. Esto contrasta con el rígido estado de transición cíclico de Zimmerman-Traxler que ha sido ampliamente aceptado para la reacción aldólica con enolatos de litio, boro y titanio . Como consecuencia, la geometría del doble enlace en el silil enol éter o alilsilano no se traduce bien en la estereoquímica del producto. En el siguiente esquema se presenta un modelo para la adición 1,2 de Sakurai, propuesto por Kumada; [21] el diastereómero syn es predominante cuando se usa el silano (E) , y también se favorece ligeramente cuando se usa el silano (Z) . Un análisis similar realizado por Heathcock [22] explica el hecho de que, con sustratos simples, esencialmente no hay diastereoselectividad para la reacción aldólica intermolecular de Mukaiyama.

Modelo de estado de transición abierto para la reacción de Sakurai

El catalizador ácido de Lewis desempeña un papel en la estereoselectividad cuando el aldehído puede quelarse en el centro metálico y formar un intermediario cíclico rígido. El resultado estereoquímico es entonces consistente con el acercamiento del nucleófilo anti al sustituyente más voluminoso del anillo. [23] [24]

Control quelante de las reacciones de Mukaiyama y Sakurai.PNG

Reacción de Diels-Alder

Los ácidos de Lewis como ZnCl 2 , BF 3 , SnCl 4 , AlCl 3 y MeAlCl 2 pueden catalizar reacciones de Diels-Alder con demanda de electrones tanto normales como inversas . La mejora de la velocidad suele ser espectacular y la regioselectividad hacia productos similares a orto o para suele mejorar, como se muestra en la reacción entre isopreno y acrilato de metilo . [25]

Las geometrías del estado de transición de la reacción de Diels-Alder en condiciones térmicas (izquierda) y catalizadas por BF 3 (derecha). Se muestran las longitudes de los enlaces que se forman (en angstroms), lo que indica un estado de transición más asincrónico para la reacción catalizada.
Regioselectividad de una reacción de Diels-Alder con y sin catálisis de AlCl 3

Se cree que la reacción catalizada de Diels-Alder es concertada . Sin embargo, un estudio computacional en el nivel B3LYP/6-31G(d) ha demostrado que el estado de transición de la reacción de Diels-Alder catalizada por BF 3 entre propenal y 1,3-butadieno es más asincrónico que el de la reacción térmica. – el enlace más alejado del grupo carbonilo se forma antes que el otro enlace. [26]

Ene reacción

La reacción carbonilo-eno casi siempre está catalizada por ácidos de Lewis en aplicaciones sintéticas. [27] Se ha propuesto un mecanismo gradual o en gran medida asincrónico para la reacción catalizada basándose en estudios de efectos isotópicos cinéticos . [28] No obstante, los estados de transición cíclicos se invocan con frecuencia para interpretar la diastereoselectividad. En una revisión fundamental a principios de la década de 1990, Mikami y colegas [29] propusieron un estado de transición tardío, similar a una silla, que podría racionalizar muchos resultados estereoquímicos observados, incluido el papel del volumen estérico en la diastereoselectividad: [30]

Selectividad de la reacción ene por volumen estérico.

Más recientemente, sin embargo, el mismo grupo llevó a cabo cálculos de HF/6-31G* en reacciones de enos catalizadas por ácido de Lewis de estaño o aluminio. Citando que el metil gloxilato quela los ácidos de Lewis de estaño pero no los de aluminio, invocaron un estado de transición temprano en forma de envoltura y racionalizaron el resultado estereoquímico divergente de la reacción eno entre (E) -2-buteno y glioxilato de metilo. [31]

Resultado estereoquímico divergente de la reacción ene entre (E) -2-buteno y glioxilato de metilo.

Aplicación en síntesis

Las reacciones de adición de carbonilo catalizadas por ácido de Lewis se utilizan habitualmente para formar enlaces carbono-carbono en la síntesis de productos naturales . Las dos primeras reacciones que se muestran a continuación provienen de la síntesis de (+) -licoflexina [32] y ácido zaragozico C, [33] respectivamente, que son aplicaciones directas de las reacciones de Sakurai y Mukaiyama. La tercera reacción, en el camino hacia la (+)-fawcettimina, es una apertura de ciclopropano catalizada por ácido de Lewis que es análoga a una reacción de Mukaiyama-Michael . [34]

Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales

La reacción de Diels-Alder catalizada o promovida por ácidos de Lewis es un método potente y ampliamente utilizado en la síntesis de productos naturales para lograr la complejidad del andamio en un solo paso con control estereoquímico. Las dos reacciones que se muestran a continuación son una reacción de Diels-Alder intramolecular hacia (-)-fusarisetina A [35] y una reacción de hetero-Diels-Alder intermolecular hacia (-)-epibatidina, [36] respectivamente.

Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales

Friedel – Manualidades y reacciones relacionadas

En la alquilación de Friedel-Crafts , un ácido de Lewis, generalmente una sal de haluro metálico simple, promueve la escisión heterolítica de un enlace carbono-halógeno en un haluro de alquilo y genera un carbocatión , que sufre una sustitución aromática electrofílica . Aunque es muy útil en síntesis, la reacción a menudo sufre reacciones secundarias que surgen del reordenamiento de carbocationes , la migración de alquilos y la sobrealquilación. De manera similar, en la acilación de Friedel-Crafts , un ácido de Lewis ayuda en la generación de un ion acilio a partir de un cloruro de ácido (u ocasionalmente anhídrido de ácido). Aunque a menudo se supone que el ion acilio es el intermediario activo, [37] hay evidencia de que el dicación acilio protonado es el electrófilo activo que sufre una subsiguiente sustitución aromática electrófila. [38]

Las variantes importantes de la reacción de Friedel-Crafts incluyen la clorometilación (con formaldehído y HCl), la formilación (con HCl y CO o CN − ) y la acilación con un nitrilo como fuente de acilo. La acilación basada en nitrilo es particularmente útil porque permite la ortoacilación directa de anilina sin proteger el grupo amino. [39] Es necesaria una combinación de un ácido de Lewis débil y uno fuerte para que la reacción se desarrolle, a través del mecanismo que se muestra a continuación. Guiados por este mecanismo y equipados con el conocimiento de que los trihaluros de galio se encuentran entre los ácidos de Lewis más fuertes, [40] los químicos de procesos de Merck pudieron desarrollar condiciones altamente eficientes para esta condición hacia un fármaco candidato. [41]

reacción de sugasawa

Catálisis asimétrica del ácido de Lewis

Ligandos quirales comunes

La catálisis asimétrica mediante ácidos de Lewis se basa en catalizadores con ligandos quirales coordinados con el centro metálico. A lo largo de los años, un pequeño número de estructuras de ligandos quirales se han destacado por tener propiedades catalíticas "privilegiadas" adecuadas para una amplia gama de aplicaciones, a menudo de mecanismos no relacionados. Los esfuerzos de investigación actuales en catálisis asimétrica con ácido de Lewis utilizan o modifican principalmente esos ligandos en lugar de crear nuevos andamios de novo . Los andamios "privilegiados" comparten algunas características comunes, incluida la estabilidad química y la relativa facilidad de elaboración. La mayoría de los andamios son multidentados . La mayoría de ellos también tienen una alta rigidez de estructura dentro del ligando. Varios de ellos tienen disponibles modelos de estereoinducción bastante maduros. A continuación se presentan algunos andamios "privilegiados", identificados por Jacobsen [42] y Zhou, [43] .

Bisoxazolinas (CAJA)

Estructura genérica de los ligandos BOX (izquierda) y PyBOX (derecha).

Los ligandos quirales de bisoxazolina (BOX) más comunes consisten en dos restos quirales de oxazolina idénticos, sustituidos por un grupo voluminoso en las posiciones 4, unidos por un conector. El ligando es bidentado cuando el conector es una unidad de carbono único, pero es tridentado (generalmente meridional) cuando el conector lleva un átomo coordinador adicional, como un nitrógeno piridina en el caso de los ligandos PyBOX. Se ha revisado exhaustivamente el impacto de la denticidad del ligando y la geometría intermedia activa en el resultado estereoquímico. [44]

Muchas reacciones bidentadas catalizadas por ácido de Lewis basadas en BOX se basan en catalizadores de cobre (II) con sustratos que son adecuados para la unión de dos puntos. El resultado estereoquímico es consistente con un intermedio plano cuadrado retorcido que se propuso basándose en estructuras cristalinas relacionadas. [45] [46] El sustituyente en la posición 4 de la oxazolina bloquea una cara enantiotópica del sustrato, lo que lleva a la enantioselectividad. Esto se demuestra en la siguiente reacción de tipo aldólico , [47] pero es aplicable a una amplia variedad de reacciones como reacciones de tipo Mannich , [48] reacción ene , [49] adición de Michael , [50] ciclación de Nazarov , [51 ] y reacción hetero -Diels-Alder . [52]

Modelo estereoquímico de caja

Por otro lado, la unión de dos puntos en un ácido de Lewis que lleva el ligando PyBOX meridionalmente tridentado daría como resultado un complejo piramidal cuadrado . Un estudio que utilizó benciloxiacetaldehído como electrófilo mostró que el resultado estereoquímico es consistente con la unión del oxígeno del carbonilo ecuatorialmente y la unión del oxígeno del éter axialmente. [53]

Modelo estereoquímico PyBox

BINAP

Desarrollado por Noyori, BINAP (2,2'-difenilfosfino-1,1'-binaftilo) es una familia de ligandos quirales de difosfina que presentan dos restos de triarilfosfina instalados en una columna vertebral de binaftaleno. [54] BINAP quela sobre un metal (normalmente un metal de transición tardía) para formar un complejo simétrico de C2 . Como se muestra a continuación en la estructura de un complejo de rutenio (R) -BINAP , [55] entre los cuatro sitios de coordinación restantes en un centro metálico octaédrico , los dos sitios ecuatoriales (púrpura) están fuertemente influenciados por los grupos fenilo ecuatoriales, mientras que los dos los sitios axiales (verde) están influenciados por los grupos fenilo axiales.

Izquierda: Estructura de (R) -BINAP. Derecha: Estructura de un complejo de rutenio (R) -BINAP, destacando los sitios de coordinación ecuatorial (púrpura) y axial (verde), y los grupos fenilo ecuatoriales y axiales que imponen el entorno asimétrico para los ligandos entrantes.

Con base en la estructura, se han propuesto modelos para la enantioselectividad observada en muchas reacciones catalizadas por ácido de Lewis basadas en BINAP. Por ejemplo, en la reacción enantioselectiva de Diels-Alder catalizada por paladio que se muestra a continuación, se cree que el dienófilo coordina el centro metálico en los sitios ecuatoriales. Así, el grupo fenilo ecuatorial del fósforo obstruye la cara de Si , lo que da como resultado una enantioselectividad excelente. [56] Se utilizó un modelo muy similar para racionalizar el resultado de una reacción de alquilación de enolato asimétrica catalizada por níquel, donde el sustrato también lleva un auxiliar que le permite quelarse sobre el metal. [57] Por otro lado, se cree que una reacción de heteroeno catalizada por cobre (I) se desarrolla a través de un intermedio tetraédrico , [58] ofreciendo un modo alternativo de estereoinducción al cambiar el centro metálico.

Una reacción de Diels-Alder asimétrica catalizada por BINAP-paladio. En el modelo para el intermedio de reacción, los anillos de binaftilo se omiten por claridad.

BINOL

BINOL (1,1'-binaftil-2,2'-diol) se usa generalmente junto con metales ácidos de Lewis oxófilos como aluminio, titanio, circonio y varios metales de tierras raras. En los casos en los que BINOL por sí solo no proporciona un control enantioselectivo ideal, puede elaborarse fácilmente mediante sustitución en las posiciones 3,3' (mediante litiación ) y 6,6' (mediante el compuesto dibromuro de 6,6' preparado por compuestos aromáticos electrofílicos). sustitución ) para modular el volumen estérico y las propiedades electrónicas. [59] Por ejemplo, los catalizadores de aluminio basados ​​en BINOL voluminoso sustituido con 3,3'-disililo se han desarrollado como ejemplos tempranos de reacción catalítica asimétrica hetero -Diels-Alder [60] y reordenamiento de Claisen , [61] mientras que la introducción de aceptores de electrones Los grupos en las posiciones 6,6' fueron cruciales para aumentar la acidez de Lewis y, por tanto, la actividad catalítica de los catalizadores de circonio (IV) hacia una reacción de tipo Mannich . [62] Hasta la fecha, sin embargo, ningún modelo para los factores cruciales que gobiernan la estereoinducción dirigida por BINOL ha sido generalmente aceptado.

Izquierda: (R) -BINOL. Centro: Catalizador de aluminio a base de BINOL voluminoso sustituido con 3,3'-disililo. Derecha: Catalizador de circonio basado en BINOL sustituido en las posiciones 6 y 6' por un grupo trifluorometilo aceptor de electrones.

TADDOL

TADDOL significa tetraaril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol. Seebach y sus compañeros de trabajo introdujeron la amplia aplicación de los catalizadores TADDOLate de titanio hacia las adiciones y cicloadiciones de carbonilo, y la resumieron detalladamente en una revisión fundamental, en la que se presentó un modelo de estereoinducción funcional que coincidía con la selectividad observada en una amplia variedad de reacciones. adelante, a pesar de la falta de una imagen clara del mecanismo. [63]

Estereomodelo TADDOL de Seebach

Aplicaciones

La catálisis con ácido de Lewis se ha utilizado en el paso de establecimiento de asimetría para la síntesis de muchos productos naturales . La primera reacción que se muestra a continuación, de la síntesis del esqueleto de taxano , utiliza un catalizador a base de cobre soportado por un ligando de fosforamidita quiral para una reacción de adición de carbonilo conjugado. [64] La segunda reacción, a partir de la síntesis de ent - hiperforina , utiliza un catalizador de hierro-PyBOX para una reacción asimétrica de Diels-Alder . [sesenta y cinco]

Catálisis asimétrica del ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales.

Ver también

Referencias

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