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Caspasa 3

La caspasa-3 es una proteína caspasa que interactúa con la caspasa-8 y la caspasa-9 . Está codificada por el gen CASP3 . Se han identificado ortólogos de CASP3 [4] en numerosos mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma. También hay ortólogos únicos en aves , lagartos , lisanfibios y teleósteos .

La proteína CASP3 es un miembro de la familia de las proteasas de ácido aspártico -cisteína ( caspasas ) . [ 5] La activación secuencial de las caspasas desempeña un papel central en la fase de ejecución de la apoptosis celular . Las caspasas existen como proenzimas inactivas que experimentan un procesamiento proteolítico en residuos aspárticos conservados para producir dos subunidades, grande y pequeña, que se dimerizan para formar la enzima activa . Esta proteína escinde y activa las caspasas 6 y 7 ; y la proteína en sí es procesada y activada por las caspasas 8, 9 y 10. Es la caspasa predominante involucrada en la escisión de la proteína precursora beta-amiloide 4A , que está asociada con la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer . [6] El empalme alternativo de este gen da como resultado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína. [7]

La caspasa-3 comparte muchas de las características típicas comunes a todas las caspasas conocidas actualmente. Por ejemplo, su sitio activo contiene un residuo de cisteína (Cys-163) y un residuo de histidina (His-121) que estabilizan la escisión del enlace peptídico de una secuencia de proteína al lado carboxiterminal de un ácido aspártico cuando es parte de una secuencia particular de 4 aminoácidos. [9] [10] Esta especificidad permite que las caspasas sean increíblemente selectivas, con una preferencia de 20.000 veces por el ácido aspártico sobre el ácido glutámico . [11] Una característica clave de las caspasas en la célula es que están presentes como zimógenos , denominados procaspasas, que son inactivos hasta que un cambio bioquímico provoca su activación. Cada procaspasa tiene una subunidad grande N-terminal de aproximadamente 20 kDa seguida de una subunidad más pequeña de aproximadamente 10 kDa, llamadas p20 y p10, respectivamente. [12]

Especificidad del sustrato

En circunstancias normales, las caspasas reconocen secuencias tetrapeptídicas en sus sustratos e hidrolizan enlaces peptídicos después de residuos de ácido aspártico . La caspasa 3 y la caspasa 7 comparten una especificidad de sustrato similar al reconocer el motivo tetrapeptídico Asp-xx-Asp. [13] El Asp C-terminal es absolutamente necesario, mientras que las variaciones en las otras tres posiciones pueden ser toleradas. [14] La especificidad de sustrato de la caspasa se ha utilizado ampliamente en el diseño de fármacos e inhibidores basados ​​en caspasas . [15]

Estructura

La caspasa-3, en particular, (también conocida como CPP32/Yama/apopaína) [16] [17] [18] se forma a partir de un zimógeno de 32 kDa que se escinde en subunidades de 17 kDa y 12 kDa. Cuando la procaspasa se escinde en un residuo particular, el heterotetrámero activo puede formarse mediante interacciones hidrofóbicas, lo que hace que cuatro láminas beta antiparalelas de p17 y dos de p12 se junten para formar un heterodímero, que a su vez interactúa con otro heterodímero para formar la estructura de lámina beta de 12 hebras completa rodeada de hélices alfa que es exclusiva de las caspasas. [12] [19] Cuando los heterodímeros se alinean cabeza con cola entre sí, se posiciona un sitio activo en cada extremo de la molécula formado por residuos de ambas subunidades participantes, aunque los residuos Cys-163 e His-121 necesarios se encuentran en la subunidad p17 (más grande). [19]

texto alternativo de subunidades
Las subunidades p12 (rosa) y p17 (azul claro) de la caspasa-3 con las estructuras de lámina beta de cada una en rojo y azul, respectivamente; imagen generada en Pymol a partir de 1rhm.pdb

Mecanismo

El sitio catalítico de la caspasa-3 involucra al grupo tiol de Cys-163 y al anillo imidazol de His-121. His-121 estabiliza el grupo carbonilo del residuo clave de aspartato, mientras que Cys-163 ataca para finalmente escindir el enlace peptídico. Cys-163 y Gly-238 también funcionan para estabilizar el estado de transición tetraédrica del complejo sustrato-enzima a través de enlaces de hidrógeno . [19] In vitro , se ha descubierto que la caspasa-3 prefiere la secuencia peptídica DEVDG (Asp-Glu-Val-Asp-Gly) y la escisión ocurre en el lado carboxi del segundo residuo de ácido aspártico (entre D y G). [11] [19] [20] La caspasa-3 es activa en un amplio rango de pH que es ligeramente más alto (más básico) que muchas de las otras caspasas ejecutoras. Este amplio rango indica que la caspasa-3 estará completamente activa en condiciones celulares normales y apoptóticas. [21]

texto alternativo del sitio activo
Cys-285 (amarillo) y His-237 (verde y azul oscuro) en el sitio activo de la caspasa-3, subunidad p12 en rosa y subunidad p17 en azul claro; imagen generada en Pymol a partir de 1rhr.pdb

Activación

La caspasa-3 se activa en la célula apoptótica tanto por vías extrínsecas (ligando de muerte) como intrínsecas (mitocondriales). [12] [22] La característica de zimógeno de la caspasa-3 es necesaria porque si no se regula, la actividad de la caspasa mataría células indiscriminadamente. [23] Como caspasa verdugo, el zimógeno de la caspasa-3 prácticamente no tiene actividad hasta que es escindido por una caspasa iniciadora después de que se han producido eventos de señalización apoptótica. [24] Uno de estos eventos de señalización es la introducción de granzima B , que puede activar caspasas iniciadoras, en células dirigidas a la apoptosis por células T asesinas . [25] [26] Esta activación extrínseca desencadena entonces la característica distintiva de la cascada de caspasas de la vía apoptótica, en la que la caspasa-3 desempeña un papel dominante. [10] En la activación intrínseca, el citocromo c de las mitocondrias trabaja en combinación con la caspasa-9 , el factor activador de la apoptosis 1 ( Apaf-1 ) y el ATP para procesar la procaspasa-3. [20] [26] [27] Estas moléculas son suficientes para activar la caspasa-3 in vitro, pero otras proteínas reguladoras son necesarias in vivo . [27] Se ha demostrado que el extracto de mangostán ( Garcinia mangostana ) inhibe la activación de la caspasa 3 en células neuronales humanas tratadas con B-amiloide. [28]

Inhibición

Un medio de inhibición de la caspasa es a través de la familia de proteínas IAP (inhibidor de la apoptosis), que incluye c-IAP1, c-IAP2, XIAP y ML-IAP. [19] XIAP se une e inhibe la caspasa-9 iniciadora, que está directamente involucrada en la activación de la caspasa-3 ejecutora. [27] Sin embargo, durante la cascada de caspasa, la caspasa-3 funciona para inhibir la actividad de XIAP al escindir la caspasa-9 en un sitio específico, evitando que XIAP pueda unirse para inhibir la actividad de la caspasa-9. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que la caspasa 3 interactúa con:

Función biológica

Se ha descubierto que la caspasa-3 es necesaria para el desarrollo normal del cerebro , así como su papel típico en la apoptosis, donde es responsable de la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN . [20] Los niveles elevados de un fragmento de caspasa-3, p17, en el torrente sanguíneo son un signo de un infarto de miocardio reciente . [51] Ahora se está demostrando que la caspasa-3 puede desempeñar un papel en la diferenciación de células madre embrionarias y hematopoyéticas . [52]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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