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Caseína quinasa 1

La familia de las caseínas quinasas 1 ( EC 2.7.11.1) son enzimas selectivas de serina / treonina que funcionan como reguladores de las vías de transducción de señales en la mayoría de los tipos de células eucariotas. Las isoformas de CK1 están involucradas en la señalización de Wnt , los ritmos circadianos, el transporte nucleocitoplasmático de factores de transcripción, la reparación del ADN y la transcripción del ADN. [1]

Descubrimiento

A principios de la década de 1950, se sabía a partir de estudios de marcaje metabólico utilizando fosfato radiactivo que los grupos de fosfato unidos a las fosfoproteínas dentro de las células a veces pueden experimentar un intercambio rápido de fosfato nuevo por viejo. Para realizar experimentos que permitieran el aislamiento y la caracterización de las enzimas involucradas en la unión y eliminación de fosfato de las proteínas, existía la necesidad de sustratos convenientes para las proteínas quinasas y las proteínas fosfatasas . La caseína se ha utilizado como sustrato desde los primeros días de la investigación sobre la fosforilación de proteínas . [2] A fines de la década de 1960, la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico había sido purificada y la mayor parte de la atención se centró en las quinasas y fosfatasas que podían regular la actividad de enzimas importantes. La actividad de la caseína quinasa asociada con el retículo endoplasmático de las glándulas mamarias se caracterizó por primera vez en 1974, y se demostró que su actividad no dependía del AMP cíclico . [3]

Familia CK1

La familia CK1 de proteínas quinasas serina-treonina monoméricas se encuentra en organismos eucariotas desde la levadura hasta los humanos . Los mamíferos tienen siete miembros de la familia (a veces denominados isoformas , pero codificados por genes distintos): alfa, beta 1, gamma 1, gamma 2, gamma 3, delta y épsilon. Las isoformas varían de 22 a 55 kDa y se han identificado en las membranas, el núcleo y el citoplasma de los eucariotas y, además, en el huso mitótico de las células de los mamíferos. [4] Los miembros de la familia tienen la homología más alta en sus dominios de quinasa (53%–98% idénticos) y se diferencian de la mayoría de las otras proteínas quinasas por la presencia de la secuencia SIN en lugar de APE en el dominio de quinasa VIII. [5] Los miembros de la familia parecen tener una especificidad de sustrato similar in vitro , [6] y se cree que la selección de sustrato está regulada in vivo a través de la localización subcelular y los sitios de acoplamiento en sustratos específicos. Un sitio de fosforilación de consenso es S/Tp-XXS/T, donde S/Tp se refiere a una fosfoserina o fosfotreonina, X se refiere a cualquier aminoácido y los residuos subrayados se refieren al sitio objetivo. [7] [8] Por lo tanto, este sitio de consenso de CKI requiere la preparación por otra quinasa. CKI también fosforila un sitio no preparado relacionado, que contiene óptimamente un grupo de aminoácidos ácidos N-terminales al S/T objetivo incluyendo un residuo ácido en n − 3 y una región hidrofóbica C-terminal al S/T objetivo. [6] [9] Un solo residuo ácido en la posición n − 3 no es suficiente para la fosforilación de CKI. Por el contrario, en varios objetivos importantes, NF-AT [10] y beta-catenina, [11] [12] CKI no requiere preparación n − 3 sino que, en cambio, fosforila la primera serina en la secuencia SLS, que es seguida por un grupo de residuos ácidos, aunque de manera menos eficiente que los sitios óptimos. [13]

Roles

Se ha descubierto que la actividad de la caseína quinasa está presente en la mayoría de los tipos de células y que está asociada a múltiples enzimas. La familia de productos génicos relacionados con la caseína quinasa tipo 1 recibe ahora denominaciones como "caseína quinasa 1 alfa" y "caseína quinasa 1 épsilon".

Vía de señalización de Wnt

Se ha sugerido que la caseína quinasa 1 épsilon desempeña un papel en la fosforilación de Disheveled en la vía de señalización de Wnt . [14] La caseína quinasa 1 alfa (CK1α) se une a la β-catenina y la fosforila [15].

En las plantas, la fosforilación de la proteína Jade-1 está regulada por la caseína quinasa 1. [16] En los humanos existen tres enzimas caseína quinasa 1 gamma.

La caseína quinasa 1 gamma de Xenopus (CK1gamma) está asociada con la membrana celular y se une a LRP. Se descubrió que CK1gamma es necesaria para la señalización de Wnt a través de LRP, y es necesaria y suficiente para transducir la señalización de LRP6 en vertebrados y células de Drosophila . La unión de Wnt a LRP provoca un aumento rápido en la fosforilación del dominio citoplasmático de LRP por CK1gamma. La fosforilación de LRP6 por CK1gamma promueve la unión de la axina a LRP y la activación de la vía de señalización de Wnt. [17]

Ritmo circadiano

CK1ε y CK1δ son esenciales en los ciclos de retroalimentación de transcripción-traducción (y postraducción) genética que generan el ritmo circadiano en los mamíferos. [18]

La isoforma CK1ε previamente caracterizada fue implicada por primera vez como un gen de reloj cuando su homólogo de Drosophila , double-time ( Doubletime (gen) ), fue descubierto en 1998. [4] [19] [20] Double-time es 86% idéntico a CK1ε humano. [1] Kloss et al y Price et al demostraron que las mutaciones en double-time alteraban el ritmo circadiano. Encontraron dos mutantes DBT que tenían períodos de funcionamiento libre anormales y uno que era letal para pupas pero que resultó en acumulaciones de proteína PER hipofosforilada. Desde entonces, el producto proteico de double-time, DBT, ha sido bien caracterizado por su papel en la fosforilación de PER, el producto proteico del período del gen del reloj en Drosophila.

El papel de la CK1 en los ritmos circadianos de los mamíferos se identificó por primera vez a través de una mutación espontánea en hámsteres. [21] Posteriormente se identificaron homólogos en ratones, [22] y la caracterización muestra que desempeña un papel similar al propuesto para la Drosophila. [23] [24]

En 2021, los científicos informaron sobre el desarrollo de un modulador de los ritmos circadianos de los tejidos que responde a la luz y que dura varios días mediante la inhibición de Ck1. Estos moduladores pueden ser útiles para la investigación cronobiológica y la reparación de órganos que están "desincronizados". [25] [26]

Interacciones

Se ha demostrado que la DBT interactúa físicamente con PER in vitro e in vivo, y crea un complejo estable con PER durante todo el ciclo circadiano. [27] La ​​PER que ha sido fosforilada por DBT es reconocida por la proteína Slimb. Slimb es un componente del complejo de ubiquitina ligasa de la proteína Skp1/Cullin/F-box (SCF), que marca las proteínas para la degradación proteosomal de una manera dependiente de la fosforilación. [27] Se predice que la degradación mejorada de PER en el citoplasma retrasa la translocación nuclear tanto de PER como de TIM, y por lo tanto afecta el período de los ritmos circadianos.

La mutación dbtS, asociada con una sustitución de prolina a serina en el residuo 47 [P47S], acorta la duración del período en aproximadamente 6 h. dbtL contiene una sustitución del aminoácido isoleucina por metionina en el residuo 80 (M80I) y alarga el período a 29 h. [27] Una tercera mutación, dbtAR, está asociada con un cambio de histidina 126 a tirosina y causa arritmia. La proteína PER en este mutante está hipofosforilada. [27] Cada una de estas mutaciones se asigna al dominio quinasa del gen DBT. Los alelos de período corto y largo de DBT mejoran o atenúan, respectivamente, la degradación de PER en el núcleo, lo que demuestra aún más la importancia de la degradación oportuna de PER como determinante crítico para establecer la ritmicidad de 24 h. Además de influir en la degradación de proteínas, DBT afecta el momento de la acumulación nuclear de PER. El mutante de período corto dbtS retrasa la acumulación nuclear de PER, lo que es independiente de la estabilidad de la proteína PER, y los alelos arrítmicos de dbt causan la acumulación nuclear de PER en células que contienen reloj de Drosophila larvaria y adulta . [27]

Tanto la CK1δ como la CK1ε de mamíferos contienen dominios carboxiterminales de 123 aminoácidos estrechamente relacionados que pueden autorregular la actividad de la quinasa. CK1δ y CK1ε son idénticos en un 53 %. [1] Estos dominios no están relacionados con el dominio carboxiterminal de doble tiempo, lo que sugiere una división en la evolución de los homólogos de mamíferos y moscas. [28] Se ha informado de una función similar para la caseína quinasa 2 en Arabidopsis thaliana , Drosophila y Neurospora . [29] [30] [31]

Retroalimentación positiva y negativa

En los bucles de retroalimentación negativa , CK1ε se une periódicamente a las proteínas PER ( PER1 , PER2 y PER3 ) y las fosforila, que forman heterodímeros entre sí e interactúan con CRY1 y CRY2 . [32] Los efectos de la fosforilación son dobles. Se ha demostrado en Drosophila que la fosforilación de las proteínas PER aumenta su ubiquitinación, lo que conduce a la degradación. [28] La fosforilación de las proteínas PER también las deja incapaces de entrar en el núcleo, donde suprimen la transcripción de los genes del reloj. [33] El bloqueo de la translocación nuclear ocurre a través de la fosforilación de PER en la señal de localización nuclear , que enmascara la señal y evita la entrada nuclear. Sin embargo, esta restricción mediada por CK1ε al citoplasma se puede superar cuando el complejo proteico PER se une a CRY. [32] [34] Se ha demostrado que CK1ε fosforila CRY cuando tanto CK1ε como CRY forman complejos con PER in vitro, pero el significado funcional de esto sigue sin determinarse. [32]

CK1ε también puede tener un papel en la retroalimentación positiva ; el factor de transcripción BMAL1 es un sustrato de CK1ε in vitro, y se ha demostrado que una mayor actividad de CK1ε regula positivamente la transcripción de genes bajo la influencia de los promotores de genes circadianos dependientes de BMAL1 . [32] Esto aún no se ha estudiado in vivo .

Importancia en la enfermedad

Se ha demostrado que la CK1δ y la CK1ε son relevantes en enfermedades humanas. Hallazgos recientes indican que la inhibición farmacéutica de la CK1 puede ser una terapia prometedora para el ritmo circadiano aberrante. [35] Las mutaciones y variantes del sitio de fosforilación de la CK1ε de PER2 están asociadas con casos de síndrome de fase de sueño avanzada familiar (FASPS). [35] [36] [37] De manera similar, se ha descubierto que las variaciones de longitud en el sitio de fosforilación de la CK1ε de PER3 se correlacionan con el "carácter matutino" y el "carácter vespertino"; los alelos más largos se asocian con los madrugadores, mientras que los alelos más cortos se asocian con los que se levantan tarde. Además, el 75 % de los pacientes con síndrome de fase de sueño retrasada son homocigotos para el alelo más corto. [38]

Se ha demostrado que las mutaciones en CK1 también alteran el comportamiento circadiano en otros mamíferos. En 1988, el mutante tau del hámster dorado, que tiene un período de funcionamiento libre de 22 horas, fue el primer mutante circadiano de mamífero descubierto. [39] Doce años después, en 2000, la mutación tau se asignó a CK1ε. [40] Desde su descubrimiento, el mutante tau ha demostrado ser una valiosa herramienta de investigación en biología circadiana. CK1ɛ tau , una sustitución T178C, es una mutación de ganancia de función que causa un aumento en la degradación de PER, pero no de CRY. [41] Esto crea una interrupción en el bucle de retroalimentación regulado por PER y, en consecuencia, una aceleración de las oscilaciones moleculares. Los mutantes homocigotos (CK1ε( tau/tau )) muestran una disminución significativa en el período, tanto in vivo (conductualmente) como in vitro (medido por las tasas de disparo del núcleo supraquiasmático ). [42] Investigaciones recientes también han identificado un vínculo entre las mutaciones en el gen CK1δ y la migraña familiar y la fase avanzada del sueño, un hallazgo que se replicó en modelos de migraña en ratones. [43]

Funciones de las isoformas

Se pensaba que CK1δ y CK1ε eran generalmente redundantes en la duración del ciclo circadiano y la estabilidad de las proteínas. [41] Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que la deficiencia de CK1δ alarga el período circadiano, mientras que la deficiencia de CK1ε no lo hace. [41] Además, recientemente se ha sugerido que CK1α desempeña un papel redundante con respecto a CK1δ en la fosforilación de PER1 [37], aunque esto no es consistente con otros datos [44].

Regulación nucleocitoplasmática de los factores de transcripción

CKIα o CKIδ es esencial para modular la exportación nuclear del factor de iniciación de la traducción eucariota 6 ( eIF6 ), una proteína con funciones nucleares y citoplasmáticas esenciales en la biogénesis de la subunidad 60S del ribosoma eucariota . [45] La fosforilación de Ser-174 y Ser-175 por CKI promueve la exportación nuclear de eIF6 mientras que la desfosforilación por calcineurina promueve la acumulación nuclear de eIF6. [45] No está claro si el mismo mecanismo es responsable del ciclo de eIF6 en levadura y si otras quinasas también juegan un papel en estos procesos.

Los homólogos de CKI también están implicados en el transporte citoplasmático del factor nuclear de células T activadas ( NFAT ) a través de la observación de que el factor de transcripción Crz1p es fosforilado por un homólogo de CKI en levadura. [46]

Interfase, mitosis y reparación del ADN

La actividad de CKIδ está implicada en la mitosis y en la respuesta al daño del ADN. [47] Durante la interfase , CKIδ se asocia con el aparato de Golgi y parece regular la gemación de vesículas recubiertas de clatrina del TGN; también parece asociarse con la tubulina . [47] Si bien las células mitóticas no dañadas no muestran asociación de CKIδ con la tubulina , la quinasa fue reclutada durante la mitosis en células con daño del ADN, lo que indica un papel para CKIδ en la organización de la red de microtúbulos durante la mitosis. [47] Los mecanismos de estas interacciones bioquímicas siguen siendo desconocidos.

Véase también

Referencias

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