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Canales de calcio del receptor de rianodina-inositol 1,4,5-trifosfato

La familia de canales de Ca 2+ del receptor de rianodina-inositol 1,4,5-trifosfato ( RIR-CaC ) incluye receptores de rianodina y receptores de trifosfato de inositol . Los miembros de esta familia son proteínas grandes, algunas de las cuales superan los 5000 residuos de aminoacilo de longitud. Esta familia pertenece a la superfamilia de canales iónicos dependientes de voltaje (VIC) . Los receptores Ry se encuentran principalmente en las membranas reticulares sarcoplásmicas (SR) de las células musculares, y los receptores IP 3 se encuentran principalmente en las membranas reticulares endoplasmáticas (ER) de las células cerebrales, donde efectúan la liberación de Ca 2+ en el citoplasma tras la activación (apertura) del canal. Son sensores redox, lo que posiblemente proporcione una explicación parcial de cómo controlan el Ca 2+ citoplasmático . Los receptores Ry se han identificado en las mitocondrias del corazón, donde proporcionan la vía principal para la entrada de Ca 2+ . [1] Sun et al. (2011) han demostrado una regulación redox acoplada al oxígeno del canal de liberación de Ca 2+ del receptor de rianodina del músculo esquelético (RyR1;TC# 1.A.3.1.2) por la NADPH oxidasa 4. [ 2]

Función

Los canales liberadores de Ca 2+ sensibles a la rianodina (Ry) y al inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) funcionan en la liberación de Ca 2+ de los sitios de almacenamiento intracelular en células animales y, por lo tanto, regulan varios procesos fisiológicos dependientes del Ca 2+ . [3] Los receptores Ry se activan como resultado de la actividad de los canales de Ca 2+ sensibles a la dihidropiridina . Los receptores Ry, los receptores IP 3 y los canales de Ca 2+ sensibles a la dihidropiridina (TC#1.A.1.11.2) son miembros de la superfamilia de canales iónicos sensibles al voltaje (VIC) (TC# 1.A.1). Los canales sensibles a la dihidropiridina están presentes en los sistemas tubulares T de los tejidos musculares. La disfunción del receptor 2 de Ry conduce a arritmias , contracción alterada de los miocitos durante el proceso de acoplamiento EC (excitación-contracción) y muerte cardíaca súbita. [4] La neomicina es un bloqueador de RyR que actúa como tapón de poros y antagonista competitivo en un sitio de unión de Ca 2+ citoplasmático que causa inhibición alostérica . [5]

La reacción de transporte generalizada catalizada por miembros de la familia RIR-CaC después de la activación del canal es: [6]

Ca 2+ (fuera o secuestrado en el RE o SR) → Ca 2+ (citoplasma celular).

Estructura

Los receptores Ry e IP 3 constan de (1) un dominio de unión de ligando N-terminal, (2) un dominio modulador central y (3) un dominio formador de canal C-terminal. Se ha resuelto la estructura 3-D (2,2 Å) del receptor de inositol 1,3,5-trifosfato de un receptor IP 3 ( PDB : 1N4K ). [7] Seo et al. (2012) revisaron la conservación estructural y funcional de los dominios clave en los receptores IP 3 y rianodina. [8] Los miembros de las familias VIC (TC# 1.A.1), RIR-CaC (TC# 2.A.3) y TRP-CC (TC# 1.A.4) tienen estructuras de dominio transmembrana similares, pero estructuras de dominio citosólico muy diferentes. [9]

Los dominios de canal de los receptores Ry e IP 3 comprenden una familia coherente que muestra similitudes estructurales aparentes, así como similitud de secuencia con las proteínas de la familia VIC (TC #1.A.1). Los receptores Ry y los receptores IP 3 se agrupan por separado en el árbol genealógico RIR-CaC. Ambos tienen homólogos en Drosophila . Según el árbol filogenético de la familia, es probable que la familia haya evolucionado en la siguiente secuencia:

  1. Se produjo un evento de duplicación genética que dio origen a los receptores Ry e IP3 en los invertebrados.
  2. Los vertebrados evolucionaron a partir de los invertebrados.
  3. Las tres isoformas de cada receptor surgieron como resultado de dos eventos de duplicación genética distintos.
  4. Estas isoformas se transmitieron a los mamíferos antes de la divergencia de las especies de mamíferos.

Receptores Ry

Los receptores Ry son complejos homotetraméricos en los que cada subunidad presenta un tamaño molecular de más de 500.000 daltons (aproximadamente 5.000 residuos de aminoacilo). Poseen dominios C-terminales con seis supuestos enlaces transmembrana α-helicoidales (TMS). Las supuestas secuencias formadoras de poros se encuentran entre el quinto y el sexto TMS, como se ha sugerido para los miembros de la familia VIC. Recientemente se ha sugerido una topología de 8 TMS con cuatro bucles de horquilla. [10] Los grandes dominios hidrófilos N-terminales y los pequeños dominios hidrófilos C-terminales están localizados en el citoplasma. Los mamíferos poseen al menos tres isoformas que probablemente surgieron por duplicación y divergencia de genes antes de la divergencia de las especies de mamíferos. Hay homólogos presentes en Drosophila melanogaster y Caenorabditis elegans .

Los receptores reticulares sarcoplásmicos de rianodina tetraméricos del músculo cardíaco y esquelético (RyR) son grandes (~2,3 MDa). Los complejos incluyen proteínas de señalización como 4 moléculas FKBP12, proteínas quinasas , fosfatasas , etc. Estas modulan la actividad y la unión de la inmunofilina al canal. FKBP12 es necesaria para la activación normal, así como para la activación acoplada entre canales vecinos. La fosforilación de PKA de RyR disocia FKBP12, lo que produce una mayor sensibilidad al Ca 2+ para la activación, parte de la respuesta de excitación-contracción (lucha o huida). [11]

Propiedad intelectual3receptores

Los receptores IP3 se parecen a los receptores Ry en muchos aspectos. [12]

  1. Son complejos homotetraméricos en los que cada subunidad presenta un tamaño molecular de más de 300.000 daltons (aproximadamente 2.700 residuos de aminoacilo).
  2. Poseen dominios de canal C-terminal que son homólogos a los de los receptores Ry.
  3. Los dominios del canal poseen seis TMS putativos y una región de revestimiento del canal putativa entre los TMS 5 y 6.
  4. Tanto los grandes dominios N-terminales como las colas C-terminales más pequeñas miran hacia el citoplasma.
  5. Poseen carbohidratos unidos covalentemente en los bucles extracitoplasmáticos de los dominios del canal.
  6. Actualmente, se reconocen tres isoformas (tipos 1, 2 y 3) en los mamíferos, que están sujetas a una regulación diferencial y tienen diferentes distribuciones tisulares. Se co-localizan con los canales de Orai (TC# 1.A.52) en las células acinares pancreáticas . [13]

Los receptores IP 3 poseen tres dominios:

  1. Dominios de unión de IP 3 en el extremo N-terminal ,
  2. acoplamiento central o
  3. dominios reguladores y dominios del canal C-terminal.

Los canales se activan mediante la unión de IP3 y , al igual que los receptores Ry, las actividades de los canales de los receptores IP3 se regulan mediante la fosforilación de los dominios reguladores, catalizada por diversas proteínas quinasas. Predominan en las membranas reticulares endoplasmáticas de varios tipos de células del cerebro, pero también se han encontrado en las membranas plasmáticas de algunas células nerviosas derivadas de una variedad de tejidos.

Se han mutado residuos específicos en la supuesta hélice de poro, el filtro de selectividad y la hélice transmembrana S6 del receptor IP 3 , con el fin de examinar sus efectos sobre la función del canal. [14] La mutación de 5 de los 8 residuos altamente conservados en la región de la hélice de poro/filtro de selectividad inactivó el canal. La función del canal también fue inactivada por las mutaciones G2586P y F2592D. Estos estudios definieron el segmento formador de poros en IP 3. [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ Beutner G, Sharma VK, Giovannucci DR, Yule DI, Sheu SS (junio de 2001). "Identificación de un receptor de rianodina en mitocondrias de corazón de rata". The Journal of Biological Chemistry . 276 (24): 21482–8. doi : 10.1074/jbc.M101486200 . PMID  11297554.
  2. ^ Sun QA, Hess DT, Nogueira L, Yong S, Bowles DE, Eu J, Laurita KR, Meissner G, Stamler JS (septiembre de 2011). "Regulación redox acoplada al oxígeno del canal de liberación de Ca2+ del receptor de rianodina del músculo esquelético por la NADPH oxidasa 4". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (38): 16098–103. Bibcode :2011PNAS..10816098S. doi : 10.1073/pnas.1109546108 . PMC 3179127 . PMID  21896730. 
  3. ^ Santulli, Gaetano; Marks, Andrew (2015). "Funciones esenciales de los canales de liberación de calcio intracelular en los músculos, el cerebro, el metabolismo y el envejecimiento". Farmacología molecular actual . 8 (2): 206–222. doi :10.2174/1874467208666150507105105. ISSN  1874-4672. PMID  25966694.
  4. ^ Thomas NL, George CH, Williams AJ, Lai FA (noviembre de 2007). "Mutaciones del receptor de rianodina en arritmias: avances en la comprensión de los mecanismos de disfunción del canal". Biochemical Society Transactions . 35 (Pt 5): 946–51. doi :10.1042/BST0350946. PMID  17956252.
  5. ^ Laver DR, Hamada T, Fessenden JD, Ikemoto N (diciembre de 2007). "El bloqueador de poros del receptor de rianodina, neomicina, también inhibe la actividad del canal a través de un sitio de unión de Ca(2+) de alta afinidad no descrito previamente". The Journal of Membrane Biology . 220 (1–3): 11–20. doi :10.1007/s00232-007-9067-3. PMID  17879109. S2CID  38255566.
  6. ^ "1.A.3 La familia de canales de Ca2+ del receptor de 1,4,5-trifosfato de rianodina-inositol (RIR-CaC)". TCDB . Consultado el 10 de abril de 2016 .
  7. ^ Bosanac I, Alattia JR, Mal TK, Chan J, Talarico S, Tong FK, Tong KI, Yoshikawa F, Furuichi T, Iwai M, Michikawa T, Mikoshiba K, Ikura M (diciembre de 2002). "Estructura del núcleo de unión del receptor de inositol 1,4,5-trifosfato en complejo con su ligando". Nature . 420 (6916): 696–700. Bibcode :2002Natur.420..696B. doi :10.1038/nature01268. PMID  12442173. S2CID  4422308.
  8. ^ Seo MD, Velamakanni S, Ishiyama N, Stathopulos PB, Rossi AM, Khan SA, Dale P, Li C, Ames JB, Ikura M, Taylor CW (enero de 2012). "Conservación estructural y funcional de dominios clave en los receptores InsP3 y rianodina". Nature . 483 (7387): 108–12. Bibcode :2012Natur.483..108S. doi :10.1038/nature10751. PMC 3378505 . PMID  22286060. 
  9. ^ Mio K, Ogura T, Sato C (mayo de 2008). "Estructura de seis canales de cationes transmembrana revelada por análisis de partículas individuales a partir de imágenes de microscopio electrónico". Journal of Synchrotron Radiation . 15 (Pt 3): 211–4. Bibcode :2008JSynR..15..211M. doi :10.1107/S0909049508004640. PMC 2394823 . PMID  18421141. 
  10. ^ Du GG, Sandhu B, Khanna VK, Guo XH, MacLennan DH (diciembre de 2002). "Topología del canal de liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético (RyR1)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (26): 16725–30. Bibcode :2002PNAS...9916725D. doi : 10.1073/pnas.012688999 . PMC 139211 . PMID  12486242. 
  11. ^ Gaburjakova M, Gaburjakova J, Reiken S, Huang F, Marx SO, Rosemblit N, Marks AR (mayo de 2001). "La unión de FKBP12 modula la activación del canal del receptor de rianodina". The Journal of Biological Chemistry . 276 (20): 16931–5. doi : 10.1074/jbc.M100856200 . PMID  11279144.
  12. ^ Mikoshiba, Katsuhiko; Furuichi, Teiichi; Miyawaki, Atsushi (1 de enero de 1997). "Canal de calcio sensible a IP3". En Lee, AG (ed.). Receptores y canales transmembrana . Vol. 6. JAI. págs. 273–289. doi :10.1016/s1874-5342(96)80040-7. ISBN . 9781559386630.
  13. ^ Lur G, Sherwood MW, Ebisui E, Haynes L, Feske S, Sutton R, Burgoyne RD, Mikoshiba K, Petersen OH, Tepikin AV (junio de 2011). "Receptores InsP₃ y canales Orai en células acinares pancreáticas: colocalización y sus consecuencias". The Biochemical Journal . 436 (2): 231–9. doi :10.1042/BJ20110083. PMC 3262233 . PMID  21568942. 
  14. ^ ab Schug ZT, da Fonseca PC, Bhanumathy CD, Wagner L, Zhang X, Bailey B, Morris EP, Yule DI, Joseph SK (febrero de 2008). "Caracterización molecular del segmento formador de poros del receptor de inositol 1,4,5-trifosfato". The Journal of Biological Chemistry . 283 (5): 2939–48. doi : 10.1074/jbc.M706645200 . PMID  18025085.

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