La familia de canales de Ca 2+ del receptor de rianodina-inositol 1,4,5-trifosfato ( RIR-CaC ) incluye receptores de rianodina y receptores de trifosfato de inositol . Los miembros de esta familia son proteínas grandes, algunas de las cuales superan los 5000 residuos de aminoacilo de longitud. Esta familia pertenece a la superfamilia de canales iónicos dependientes de voltaje (VIC) . Los receptores Ry se encuentran principalmente en las membranas reticulares sarcoplásmicas (SR) de las células musculares, y los receptores IP 3 se encuentran principalmente en las membranas reticulares endoplasmáticas (ER) de las células cerebrales, donde efectúan la liberación de Ca 2+ en el citoplasma tras la activación (apertura) del canal. Son sensores redox, lo que posiblemente proporcione una explicación parcial de cómo controlan el Ca 2+ citoplasmático . Los receptores Ry se han identificado en las mitocondrias del corazón, donde proporcionan la vía principal para la entrada de Ca 2+ . [1] Sun et al. (2011) han demostrado una regulación redox acoplada al oxígeno del canal de liberación de Ca 2+ del receptor de rianodina del músculo esquelético (RyR1;TC# 1.A.3.1.2) por la NADPH oxidasa 4. [ 2]
Los canales liberadores de Ca 2+ sensibles a la rianodina (Ry) y al inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) funcionan en la liberación de Ca 2+ de los sitios de almacenamiento intracelular en células animales y, por lo tanto, regulan varios procesos fisiológicos dependientes del Ca 2+ . [3] Los receptores Ry se activan como resultado de la actividad de los canales de Ca 2+ sensibles a la dihidropiridina . Los receptores Ry, los receptores IP 3 y los canales de Ca 2+ sensibles a la dihidropiridina (TC#1.A.1.11.2) son miembros de la superfamilia de canales iónicos sensibles al voltaje (VIC) (TC# 1.A.1). Los canales sensibles a la dihidropiridina están presentes en los sistemas tubulares T de los tejidos musculares. La disfunción del receptor 2 de Ry conduce a arritmias , contracción alterada de los miocitos durante el proceso de acoplamiento EC (excitación-contracción) y muerte cardíaca súbita. [4] La neomicina es un bloqueador de RyR que actúa como tapón de poros y antagonista competitivo en un sitio de unión de Ca 2+ citoplasmático que causa inhibición alostérica . [5]
La reacción de transporte generalizada catalizada por miembros de la familia RIR-CaC después de la activación del canal es: [6]
Ca 2+ (fuera o secuestrado en el RE o SR) → Ca 2+ (citoplasma celular).
Los receptores Ry e IP 3 constan de (1) un dominio de unión de ligando N-terminal, (2) un dominio modulador central y (3) un dominio formador de canal C-terminal. Se ha resuelto la estructura 3-D (2,2 Å) del receptor de inositol 1,3,5-trifosfato de un receptor IP 3 ( PDB : 1N4K ). [7] Seo et al. (2012) revisaron la conservación estructural y funcional de los dominios clave en los receptores IP 3 y rianodina. [8] Los miembros de las familias VIC (TC# 1.A.1), RIR-CaC (TC# 2.A.3) y TRP-CC (TC# 1.A.4) tienen estructuras de dominio transmembrana similares, pero estructuras de dominio citosólico muy diferentes. [9]
Los dominios de canal de los receptores Ry e IP 3 comprenden una familia coherente que muestra similitudes estructurales aparentes, así como similitud de secuencia con las proteínas de la familia VIC (TC #1.A.1). Los receptores Ry y los receptores IP 3 se agrupan por separado en el árbol genealógico RIR-CaC. Ambos tienen homólogos en Drosophila . Según el árbol filogenético de la familia, es probable que la familia haya evolucionado en la siguiente secuencia:
Los receptores Ry son complejos homotetraméricos en los que cada subunidad presenta un tamaño molecular de más de 500.000 daltons (aproximadamente 5.000 residuos de aminoacilo). Poseen dominios C-terminales con seis supuestos enlaces transmembrana α-helicoidales (TMS). Las supuestas secuencias formadoras de poros se encuentran entre el quinto y el sexto TMS, como se ha sugerido para los miembros de la familia VIC. Recientemente se ha sugerido una topología de 8 TMS con cuatro bucles de horquilla. [10] Los grandes dominios hidrófilos N-terminales y los pequeños dominios hidrófilos C-terminales están localizados en el citoplasma. Los mamíferos poseen al menos tres isoformas que probablemente surgieron por duplicación y divergencia de genes antes de la divergencia de las especies de mamíferos. Hay homólogos presentes en Drosophila melanogaster y Caenorabditis elegans .
Los receptores reticulares sarcoplásmicos de rianodina tetraméricos del músculo cardíaco y esquelético (RyR) son grandes (~2,3 MDa). Los complejos incluyen proteínas de señalización como 4 moléculas FKBP12, proteínas quinasas , fosfatasas , etc. Estas modulan la actividad y la unión de la inmunofilina al canal. FKBP12 es necesaria para la activación normal, así como para la activación acoplada entre canales vecinos. La fosforilación de PKA de RyR disocia FKBP12, lo que produce una mayor sensibilidad al Ca 2+ para la activación, parte de la respuesta de excitación-contracción (lucha o huida). [11]
Los receptores IP3 se parecen a los receptores Ry en muchos aspectos. [12]
Los receptores IP 3 poseen tres dominios:
Los canales se activan mediante la unión de IP3 y , al igual que los receptores Ry, las actividades de los canales de los receptores IP3 se regulan mediante la fosforilación de los dominios reguladores, catalizada por diversas proteínas quinasas. Predominan en las membranas reticulares endoplasmáticas de varios tipos de células del cerebro, pero también se han encontrado en las membranas plasmáticas de algunas células nerviosas derivadas de una variedad de tejidos.
Se han mutado residuos específicos en la supuesta hélice de poro, el filtro de selectividad y la hélice transmembrana S6 del receptor IP 3 , con el fin de examinar sus efectos sobre la función del canal. [14] La mutación de 5 de los 8 residuos altamente conservados en la región de la hélice de poro/filtro de selectividad inactivó el canal. La función del canal también fue inactivada por las mutaciones G2586P y F2592D. Estos estudios definieron el segmento formador de poros en IP 3. [14]
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