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canal de sodio

Los canales de sodio son proteínas integrales de membrana que forman canales iónicos y conducen iones de sodio (Na + ) a través de la membrana celular . [1] [2] Pertenecen a la superfamilia de canales catiónicos .

Clasificación

Se clasifican en 2 tipos:

Función

En las células excitables como las neuronas , los miocitos y ciertos tipos de glía , los canales de sodio son responsables de la fase ascendente de los potenciales de acción . Estos canales pasan por tres estados diferentes llamados estados de reposo, activo e inactivo. Aunque los estados de reposo e inactivo no permitirían que los iones fluyan a través de los canales, existe una diferencia con respecto a su conformación estructural.

Selectividad

Los canales de sodio son altamente selectivos para el transporte de iones a través de las membranas celulares. La alta selectividad con respecto al ion sodio se logra de muchas maneras diferentes. Todos implican la encapsulación del ion sodio en una cavidad de tamaño específico dentro de una molécula más grande. [3]

Canales de sodio dependientes de voltaje

Estructura

Diagrama de una subunidad α del canal de sodio sensible al voltaje. G – glicosilación , P – fosforilación , S – selectividad iónica, I – inactivación. Las cargas positivas (+) en S4 son importantes para la detección de voltaje transmembrana. [4]

Los canales de sodio constan de grandes subunidades alfa que se asocian con proteínas accesorias, como las subunidades beta. Una subunidad alfa forma el núcleo del canal y es funcional por sí sola. Cuando una célula expresa la proteína de la subunidad alfa, es capaz de formar un poro en la membrana celular que conduce Na + de forma dependiente del voltaje, incluso si no se expresan las subunidades beta u otras proteínas moduladoras conocidas. Cuando las proteínas accesorias se ensamblan con subunidades α, el complejo resultante puede mostrar una dependencia del voltaje y una localización celular alteradas.

La subunidad alfa consta de cuatro dominios repetidos, etiquetados del I al IV, cada uno de los cuales contiene seis segmentos que atraviesan la membrana, etiquetados del S1 al S6. El segmento S4, altamente conservado, actúa como sensor de tensión del canal. La sensibilidad al voltaje de este canal se debe a los aminoácidos positivos ubicados en cada tercera posición. [5] Cuando es estimulado por un cambio en el voltaje transmembrana , este segmento se mueve hacia el lado extracelular de la membrana celular, permitiendo que el canal se vuelva permeable a los iones. Los iones son conducidos a través de la cavidad porosa central, que consta de dos regiones principales. La porción más externa (es decir, más extracelular) del poro está formada por los "bucles P" (la región entre S5 y S6) de los cuatro dominios. Esta región es la parte más estrecha del poro y es responsable de su selectividad iónica. La porción interna (es decir, más citoplásmica) del poro es la puerta del poro y está formada por los segmentos S5 y S6 combinados de los cuatro dominios. El dominio de los poros también presenta túneles laterales o fenestraciones que corren perpendiculares al eje del poro. Se propone que estas fenestraciones que conectan la cavidad central con la membrana son importantes para la accesibilidad a los fármacos. [6] [7] [8]

En los canales de sodio de los mamíferos, la región que une los dominios III y IV también es importante para la función del canal. Este enlazador DIII-IV es responsable de cerrar la puerta del poro después de la apertura del canal, inactivándolo. [9]

puerta

Los canales de Na + dependientes de voltaje tienen tres estados conformacionales principales: cerrado, abierto e inactivado. Las transiciones hacia adelante/atrás entre estos estados se denominan correspondientemente activación/desactivación (entre abierto y cerrado, respectivamente), inactivación/reactivación (entre inactivado y abierto, respectivamente) y recuperación de la inactivación/inactivación del estado cerrado (entre inactivado y cerrado). , respectivamente). Los estados cerrado e inactivado son impermeables a los iones.

Antes de que se produzca un potencial de acción, la membrana axonal se encuentra en su potencial de reposo normal , alrededor de −70 mV en la mayoría de las neuronas humanas, y los canales de Na + están en su estado desactivado, bloqueados en el lado extracelular por sus puertas de activación . En respuesta a un aumento del potencial de membrana a aproximadamente −55 mV (en este caso, causado por un potencial de acción), las compuertas de activación se abren, permitiendo que los iones Na + cargados positivamente fluyan hacia la neurona a través de los canales, y provocando el voltaje. a través de la membrana neuronal para aumentar a +30 mV en las neuronas humanas. Debido a que el voltaje a través de la membrana es inicialmente negativo, a medida que su voltaje aumenta hasta y más allá de cero (desde −70 mV en reposo hasta un máximo de +30 mV), se dice que se despolariza. Este aumento de voltaje constituye la fase ascendente de un potencial de acción.

En el pico del potencial de acción, cuando ha entrado suficiente Na + en la neurona y el potencial de membrana se ha vuelto lo suficientemente alto, los canales de Na + se inactivan cerrando sus compuertas de inactivación . La puerta de inactivación puede considerarse como un "enchufe" unido a los dominios III y IV de la subunidad alfa intracelular del canal. El cierre de la puerta de inactivación hace que se detenga el flujo de Na + a través del canal, lo que a su vez hace que el potencial de membrana deje de aumentar. El cierre de la puerta de inactivación crea un período refractario dentro de cada canal de Na + individual . Este período refractario elimina la posibilidad de que un potencial de acción se mueva en la dirección opuesta hacia el soma. Con su puerta de inactivación cerrada, se dice que el canal está inactivo. Cuando el canal de Na + ya no contribuye al potencial de membrana, el potencial disminuye hasta su potencial de reposo a medida que la neurona se repolariza y posteriormente se hiperpolariza, y esto constituye la fase descendente de un potencial de acción. Por tanto, el período refractario de cada canal es vital para propagar el potencial de acción unidireccionalmente a lo largo de un axón para una comunicación adecuada entre las neuronas.

Cuando el voltaje de la membrana baja lo suficiente, la puerta de inactivación se vuelve a abrir y la puerta de activación se cierra en un proceso llamado desactivación . Con la puerta de activación cerrada y la puerta de inactivación abierta, el canal de Na + vuelve a estar en su estado desactivado, y está listo para participar en otro potencial de acción.

Cuando cualquier tipo de canal iónico no se inactiva por sí solo, se dice que está persistente (o tónicamente) activo. Algunos tipos de canales iónicos son naturalmente activos de forma persistente. Sin embargo, las mutaciones genéticas que provocan una actividad persistente en otros canales pueden provocar enfermedades al crear una actividad excesiva de ciertos tipos de neuronas. Las mutaciones que interfieren con la inactivación del canal de Na + pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares o ataques epilépticos por corrientes de ventana , que pueden causar que las células musculares y/o nerviosas se sobreexciten.

Modelando el comportamiento de las puertas.

El comportamiento temporal de los canales de Na + puede modelarse mediante un esquema markoviano o mediante el formalismo de tipo Hodgkin-Huxley . En el primer esquema, cada canal ocupa un estado distinto con ecuaciones diferenciales que describen transiciones entre estados; en este último, los canales se tratan como una población afectada por tres variables de activación independientes. Cada una de estas variables puede alcanzar un valor entre 1 (totalmente permeable a los iones) y 0 (totalmente no permeable), y el producto de estas variables produce el porcentaje de canales conductores. Se puede demostrar que el modelo de Hodgkin-Huxley es equivalente a un modelo de Markov. [ Se necesita más explicación ]

Impermeabilidad a otros iones.

El poro de los canales de sodio contiene un filtro de selectividad hecho de residuos de aminoácidos cargados negativamente , que atraen el ion Na + positivo y mantienen alejados los iones cargados negativamente como el cloruro . Los cationes fluyen hacia una parte más estrecha del poro que tiene 0,3 por 0,5 nm de ancho, que es lo suficientemente grande como para permitir el paso de un único ion Na + con una molécula de agua asociada. El ion K + más grande no puede pasar por esta zona. Los iones de diferentes tamaños tampoco pueden interactuar tan bien con los residuos de ácido glutámico cargados negativamente que recubren el poro. [ cita necesaria ]

Diversidad

Los canales de sodio dependientes de voltaje normalmente constan de una subunidad alfa que forma el poro de conducción iónica y una o dos subunidades beta que tienen varias funciones, incluida la modulación de la activación del canal. [10] La expresión de la subunidad alfa por sí sola es suficiente para producir un canal funcional.

subunidades alfa

Figura 1. Probable relación evolutiva de los nueve canales de sodio humanos conocidos. [ dudoso – discutir ]

La familia de canales de sodio tiene nueve miembros conocidos, con una identidad de aminoácidos >50% en los segmentos transmembrana y en las regiones de asa extracelular. Actualmente se utiliza una nomenclatura estandarizada para los canales de sodio que la IUPHAR mantiene . [11]

Las proteínas de estos canales se denominan Na v 1.1 a Na v 1.9. Los nombres de los genes se denominan SCN1A a SCN5A y luego SCN8A a SCN11A. [11] El "décimo miembro", Na x , no actúa de forma controlada por voltaje. Tiene una estructura general vagamente similar. No se sabe mucho sobre su función real, aparte de que también se asocia con las subunidades beta. [12]

La probable relación evolutiva entre estos canales, basada en la similitud de sus secuencias de aminoácidos, se muestra en la figura 1. Los canales de sodio individuales se distinguen no sólo por diferencias en su secuencia sino también por su cinética y perfiles de expresión. Algunos de estos datos se resumen en la tabla 1, a continuación.

subunidades beta

Las subunidades beta del canal de sodio son glicoproteínas transmembrana de tipo 1 con un extremo N extracelular y un extremo C citoplasmático. Como miembros de la superfamilia Ig, las subunidades beta contienen un bucle de Ig en V prototípico en su dominio extracelular. No comparten ninguna homología con sus homólogos de los canales de calcio y potasio. [21] En cambio, son homólogas a las moléculas de adhesión de células neurales (CAM) y a la gran familia de CAM L1. Hay cuatro betas distintas nombradas en orden de descubrimiento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabla 2). Beta 1 y beta 3 interactúan con la subunidad alfa de forma no covalente, mientras que beta 2 y beta 4 se asocian con alfa mediante un enlace disulfuro. [22] Es más probable que los canales de sodio permanezcan abiertos en el potencial de membrana subumbral cuando interactúan con toxinas beta, lo que a su vez induce una sensación inmediata de dolor. [23]

Papel de las subunidades beta como moléculas de adhesión celular.

Además de regular la activación del canal, las subunidades beta del canal de sodio también modulan la expresión del canal y forman enlaces con el citoesqueleto intracelular a través de anquirina y espectrina . [10] [24] [25] Los canales de sodio dependientes de voltaje también se ensamblan con una variedad de otras proteínas, como las proteínas FHF (factor homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos), calmodulina, citoesqueleto o quinasas reguladoras, [ 26] [10] [27 ] [28] [29] que forman un complejo con los canales de sodio, influyendo en su expresión y/o función. Varias subunidades beta interactúan con una o más moléculas de la matriz extracelular (MEC). La contactina, también conocida como F3 o F11, se asocia con beta 1 como se muestra mediante coinmunoprecipitación. [30] Las repeticiones similares a la fibronectina (similares a FN) de Tenascina -C y Tenascina -R se unen con beta 2 en contraste con las repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (similares a EGF) que repelen beta2. [31] Una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) 10 elimina el ectodominio beta 2, lo que posiblemente induzca el crecimiento de neuritas. [32] Beta 3 y beta 1 se unen a la neurofascina en los nodos de Ranvier en las neuronas en desarrollo. [33]

Canales de sodio activados por ligando

Los canales de sodio activados por ligando se activan mediante la unión de un ligando en lugar de un cambio en el potencial de membrana.

Se encuentran, por ejemplo, en la unión neuromuscular como receptores nicotínicos , donde los ligandos son moléculas de acetilcolina . La mayoría de los canales de este tipo son permeables al potasio hasta cierto punto, así como al sodio.

Papel en el potencial de acción

Los canales de sodio dependientes de voltaje juegan un papel importante en los potenciales de acción . Si se abren suficientes canales cuando hay un cambio en el potencial de membrana de la célula , un número pequeño pero significativo de iones Na + se moverá hacia el interior de la célula siguiendo su gradiente electroquímico , despolarizando aún más la célula. Así, cuantos más canales de Na + se localicen en una región de la membrana celular, más rápido se propagará el potencial de acción y más excitable será esa zona de la célula. Este es un ejemplo de un circuito de retroalimentación positiva . La capacidad de estos canales para asumir un estado cerrado-inactivado provoca el período refractario y es fundamental para la propagación de potenciales de acción a lo largo de un axón .

Los canales de Na + se abren y cierran más rápidamente que los canales de K + , produciendo una entrada de carga positiva (Na + ) hacia el comienzo del potencial de acción y una salida (K + ) hacia el final.

Los canales de sodio activados por ligando, por otro lado, crean el cambio en el potencial de membrana en primer lugar, en respuesta a la unión de un ligando a él. Los canales de sodio de fuga contribuyen además a la regulación del potencial de acción al modular el potencial de reposo (y a su vez, la excitabilidad) de una célula. [35]

Modulación farmacológica

Bloqueadores

Activadores

Las siguientes sustancias producidas naturalmente activan (abren) de forma persistente los canales de sodio:

Modificadores de puerta

Las siguientes toxinas modifican la activación de los canales de sodio:

Canal de fuga de sodio (NALCN)

Los canales de fuga de sodio no muestran ningún voltaje ni activación de ligando. En cambio, siempre están abiertos o "dejan escapar" una pequeña corriente de fondo para regular el potencial de membrana en reposo de una neurona. [35] En la mayoría de los animales, un solo gen codifica la proteína NALCN (canal de fuga de sodio, no selectivo). [38]

Diferencias estructurales y funcionales.

A pesar de seguir la misma estructura básica que otros canales de sodio, NALCN no es sensible a los cambios de voltaje. El dominio transmembrana S4 sensible al voltaje de NALCN tiene menos aminoácidos cargados positivamente (13 en lugar de los 21 de un canal dependiente de voltaje), lo que posiblemente explica su insensibilidad al voltaje. [35] NALCN también es mucho menos selectivo para los iones Na + y es permeable a los iones Ca 2+ y K + . El motivo de aminoácidos EEKE en el dominio de filtro de poros de NALCN es similar tanto al motivo EEEE del canal de calcio dependiente de voltaje como al motivo DEKA del canal de sodio dependiente de voltaje, lo que posiblemente explica su falta de selectividad. [38]

Vías reguladoras y sustancias químicas que afectan la función NALCN.

NALCN no es bloqueado por muchos bloqueadores de los canales de sodio comunes, incluida la tetrodotoxina . NALCN es bloqueado de forma no específica tanto por Gd 3+ como por verapamilo . [39] Tanto la sustancia P como la neurotensina activan las quinasas de la familia Src a través de sus respectivos GPCR (independientes de las proteínas G acopladas ) que a su vez aumentan la permeabilidad de NALCN a través de la activación de UNC80. [40] La acetilcolina también puede aumentar la actividad de NALCN a través de los receptores muscarínicos de acetilcolina M 3 . [41] Los niveles más altos de Ca 2+ extracelular disminuyen la permeabilidad de NALCN al activar CaSR que inhibe UNC80. [42]

Complejo proteico

NALCN forma complejos con las proteínas UNC79, UNC80 y FAM155A. [43] [44] [45] UNC79 parece estar vinculado a la estabilidad de la membrana de NALCN y al enlace con UNC 80. [44] UNC80 media la modulación química de NALCN a través de múltiples vías. [35] [42] [41] [40] FAM155A ayuda al plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico, transporta chaperonas al axón y contribuye a la estabilidad de la membrana. [45]

función biológica

El potencial de membrana en reposo de una neurona suele ser de -60 mV a -80 mV, impulsado principalmente por el potencial K + a -90 mV. La despolarización del potencial de K + se debe principalmente a una pequeña corriente de fuga de Na + . Aproximadamente el 70% de esta corriente proviene de NALCN. [39] El aumento de la permeabilidad de NALCN reduce el potencial de membrana en reposo, acercándolo al desencadenante de un potencial de acción (-55 mV), aumentando así la excitabilidad de una neurona.

Papel en patología

Las mutaciones en NALCN provocan alteraciones graves del ritmo respiratorio en ratones [39] y alteración de la locomoción circadiana en moscas. [46] Las mutaciones en NALCN también se han relacionado con múltiples trastornos graves del desarrollo [47] y distonía cervical. [48] ​​La esquizofrenia y el trastorno bipolar también están relacionados con mutaciones en NALCN. [49]

modulación del pH

Los cambios en el pH de la sangre y los tejidos acompañan a condiciones fisiológicas y fisiopatológicas como el ejercicio, la isquemia cardíaca, el accidente cerebrovascular isquémico y la ingestión de cocaína. Se sabe que estas condiciones desencadenan los síntomas de enfermedades eléctricas en pacientes portadores de mutaciones en los canales de sodio. Los protones provocan un conjunto diverso de cambios en la activación de los canales de sodio, que generalmente conducen a disminuciones en la amplitud de la corriente transitoria de sodio y aumentos en la fracción de canales no inactivadores que pasan por corrientes persistentes. Estos efectos se comparten con mutantes que causan enfermedades en el tejido neuronal, del músculo esquelético y del corazón y pueden combinarse en mutantes que imparten una mayor sensibilidad de los protones a los canales de sodio, lo que sugiere un papel de los protones en el desencadenamiento de síntomas agudos de enfermedades eléctricas. [50]

Mecanismos moleculares del bloqueo de protones.

Los datos de un solo canal de cardiomiocitos han demostrado que los protones pueden disminuir la conductancia de los canales de sodio individuales. [51] El filtro de selectividad del canal de sodio está compuesto por un único residuo en cada uno de los cuatro bucles de poros de los cuatro dominios funcionales. Estos cuatro residuos se conocen como motivo DEKA. [52] La tasa de permeación del sodio a través del canal de sodio está determinada por cuatro residuos de carboxilato, el motivo EEDD, que forman el anillo cargado externo. [52] La protonación de estos carboxilatos es uno de los principales impulsores del bloqueo de protones en los canales de sodio, aunque hay otros residuos que también contribuyen a la sensibilidad al pH. [53] Uno de esos residuos es el C373 en el canal de sodio cardíaco , lo que lo convierte en el canal de sodio más sensible al pH entre los canales de sodio que se han estudiado hasta la fecha. [54]

Modulación del pH de la activación del canal de sodio.

Como el canal de sodio cardíaco es el canal de sodio más sensible al pH, la mayor parte de lo que se sabe se basa en este canal. Se ha demostrado que la reducción del pH extracelular despolariza la dependencia del voltaje de activación e inactivación a potenciales más positivos. Esto indica que durante actividades que disminuyen el pH de la sangre, como el ejercicio, la probabilidad de que los canales se activen e inactiven es mayor y los potenciales de membrana más positivos, lo que puede provocar posibles efectos adversos. [55] Los canales de sodio expresados ​​en las fibras del músculo esquelético han evolucionado hasta convertirse en canales relativamente insensibles al pH. Se ha sugerido que esto es un mecanismo de protección contra una posible excitabilidad excesiva o insuficiente en los músculos esqueléticos, ya que los niveles de pH de la sangre son muy susceptibles a cambiar durante el movimiento. [56] [57] Recientemente, se ha demostrado que una mutación del síndrome mixto que causa parálisis periódica y miotonía en el canal de sodio esquelético imparte sensibilidad al pH en este canal, lo que hace que la activación de este canal sea similar a la del subtipo cardíaco. [58]

Modulación del pH en los subtipos estudiados hasta ahora.

Los efectos de la protonación se han caracterizado en Na v 1.1 – Na v 1.5. Entre estos canales, Na v 1.1 – Na v 1.3 y Na v 1.5 muestran una activación dependiente del voltaje despolarizado, mientras que la activación en Na v 1.4 permanece insensible a la acidosis. La dependencia del voltaje de la inactivación rápida en estado estacionario no cambia en Na v 1.1 – Na v 1.4, pero la inactivación rápida en estado estacionario en Na v 1.5 está despolarizada. Por lo tanto, entre los canales de sodio que se han estudiado hasta ahora, Na v 1.4 es el subtipo menos sensible a protones y Na v 1.5 es el más sensible. [59]

Ver también

Referencias

  1. ^ Jessell TM, Kandel ER , Schwartz JH (2000). Principios de la ciencia neuronal (4ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 154–69. ISBN 978-0-8385-7701-1.{{cite book}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. ^ Bertil Hillel (2001). Canales iónicos de membranas excitables (3ª ed.). Sunderland, Misa: Sinauer. págs. 73–7. ISBN 978-0-87893-321-1.
  3. ^ Lim C, Dudev T (2016). "Capítulo 10. Selectividad de potasio versus sodio en filtros de selectividad de canales de iones monovalentes". En Astrid S, Helmut S, Roland KO S (eds.). Los iones de metales alcalinos: su papel en la vida . Iones metálicos en ciencias biológicas. vol. 16. Saltador. págs. 325–347. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_9. PMID  26860305.
  4. ^ Yu FH, Catterall WA (2003). "Descripción general de la familia de canales de sodio dependientes de voltaje". Biología del genoma . 4 (3): 207. doi : 10.1186/gb-2003-4-3-207 . PMC 153452 . PMID  12620097. 
  5. ^ Nicholls, Martín, Fuchs, Brown, Diamond, Weisblat. (2012) "De la neurona al cerebro", 5ª ed. pág. 86
  6. ^ Hille, B. (1977) Anestésicos locales: vías hidrofílicas e hidrofóbicas para la reacción del receptor de fármaco. La Revista de Fisiología General, 69, 497-515. http://dx.doi.org/10.1085/jgp.69.4.497
  7. ^ Gamal El-Din, Tamer M. y col. "Las fenestraciones controlan el bloqueo en estado de reposo de un canal de sodio dependiente de voltaje". Actas de la Academia Nacional de Ciencias 115.51 (2018): 13111-13116. https://doi.org/10.1073/pnas.1814928115
  8. ^ Tao, Elaine y Ben Corry. "Caracterización del tamaño de fenestración en subtipos de canales de sodio y su accesibilidad a los inhibidores". Revista Biofísica 121.2 (2022): 193-206. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.12.025
  9. ^ Yan, Zhen y otros. "Estructura del complejo Nav1. 4-β1 de anguila eléctrica". Celda 170.3 (2017): 470-482. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.039
  10. ^ abc Isom LL (febrero de 2001). "Subunidades beta del canal de sodio: cualquier cosa menos auxiliar". El neurocientífico . 7 (1): 42–54. doi :10.1177/107385840100700108. PMID  11486343. S2CID  86422657.
  11. ^ ab Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. XLVII. Nomenclatura y relaciones estructura-función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Revisiones farmacológicas . 57 (4): 397–409. doi :10.1124/pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  12. ^ Noland, Cameron L.; Chua, Han Chow; Kschonsak, Marc; Heusser, Stephanie Andrea; Braun, Nina; Chang, Timoteo; Tam, Cristina; Tang, Jia; Arturo, Christopher P.; Ciferri, Claudio; Por favor, Stephan Alexander; Payandeh, Jian (17 de marzo de 2022). "El desbloqueo de NaX guiado por la estructura revela un canal catiónico sensible a la tetrodotoxina no selectivo". Comunicaciones de la naturaleza . 13 (1): 1416. doi :10.1038/s41467-022-28984-4. PMC 8931054 . PMID  35301303. 
  13. ^ Lossin C. "Base de información SCN1A". Archivado desde el original el 21 de julio de 2011 . Consultado el 30 de octubre de 2009 . recopilación de variaciones genéticas en el gen SCN1A que alteran la expresión o función de Nav1.1
  14. ^ abcd Bennett DL, Clark AJ, Huang J, Waxman SG, Dib-Hajj SD (abril de 2019). "El papel de los canales de sodio dependientes de voltaje en la señalización del dolor". Revisiones fisiológicas . 99 (2): 1079-1151. doi : 10.1152/physrev.00052.2017 . PMID  30672368.
  15. ^ Smith RS, Kenny CJ, Ganesh V, Jang A, Borges-Monroy R, Partlow JN y col. (septiembre de 2018). "V1.3) Regulación del plegamiento cortical cerebral humano y desarrollo motor oral". Neurona . 99 (5): 905–913.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2018.07.052 . PMC 6226006 . PMID  30146301. 
  16. ^ Chockalingam P, Wilde A (septiembre de 2012). "El canal de sodio cardíaco multifacético y sus implicaciones clínicas". Corazón . 98 (17): 1318–24. doi :10.1136/heartjnl-2012-301784. PMID  22875823. S2CID  44433455.
  17. ^ Beyder A, Mazzone A, Strege PR, Tester DJ, Saito YA, Bernard CE, Enders FT, Ek WE, Schmidt PT, Dlugosz A, Lindberg G, Karling P, Ohlsson B, Gazouli M, Nardone G, Cuomo R, Usai -Satta P, Galeazzi F, Neri M, Portincasa P, Bellini M, Barbara G, Camilleri M, Locke GR, Talley NJ, D'Amato M, Ackerman MJ, Farrugia G (junio de 2014). "Pérdida de función del canal de sodio dependiente de voltaje NaV1.5 (canalopatías) en pacientes con síndrome del intestino irritable". Gastroenterología . 146 (7): 1659-1668. doi :10.1053/j.gastro.2014.02.054. PMC 4096335 . PMID  24613995. 
  18. ^ Butler KM, da Silva C, Shafir Y, Weisfeld-Adams JD, Alexander JJ, Hegde M, Escayg A (enero de 2017). "Mutaciones de epilepsia SCN8A de novo y heredadas detectadas mediante análisis de panel de genes". Investigación sobre epilepsia . 129 : 17-25. doi :10.1016/j.eplepsyres.2016.11.002. PMC 5321682 . PMID  27875746. 
  19. ^ Meisler MH, Kearney JA (agosto de 2005). "Mutaciones del canal de sodio en la epilepsia y otros trastornos neurológicos". La Revista de Investigación Clínica . 115 (8): 2010–7. doi :10.1172/JCI25466. PMC 1180547 . PMID  16075041. 
  20. ^ Vargas-Alarcón G, Álvarez-León E, Fragoso JM, Vargas A, Martínez A, Vallejo M, Martínez-Lavín M (febrero de 2012). "Un polimorfismo del canal de sodio de los ganglios de la raíz dorsal codificado por el gen SCN9A asociado con fibromialgia grave". Trastornos musculoesqueléticos del BMC . 13 : 23. doi : 10.1186/1471-2474-13-23 . PMC 3310736 . PMID  22348792. 
  21. ^ Catterall WA (abril de 2000). "De las corrientes iónicas a los mecanismos moleculares: la estructura y función de los canales de sodio dependientes de voltaje". Neurona . 26 (1): 13–25. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81133-2 . PMID  10798388. S2CID  17928749.
  22. ^ Isom LL, De Jongh KS, Patton DE, Reber BF, Offord J, Charbonneau H, Walsh K, Goldin AL, Catterall WA (mayo de 1992). "Estructura primaria y expresión funcional de la subunidad beta 1 del canal de sodio del cerebro de rata". Ciencia . 256 (5058): 839–42. Código Bib : 1992 Ciencia... 256..839I. doi : 10.1126/ciencia.1375395. PMID  1375395.
  23. ^ "El servidor Blackboard no está disponible" (PDF) . pizarra.jhu.edu . Consultado el 16 de julio de 2020 .
  24. ^ Malhotra JD, Kazen-Gillespie K, Hortsch M, Isom LL (abril de 2000). "Las subunidades beta del canal de sodio median la adhesión de células homófilas y reclutan anquirina en puntos de contacto entre células". La Revista de Química Biológica . 275 (15): 11383–8. doi : 10.1074/jbc.275.15.11383 . PMID  10753953.
  25. ^ Malhotra JD, Koopmann MC, Kazen-Gillespie KA, Fettman N, Hortsch M, Isom LL (julio de 2002). "Requisitos estructurales para la interacción de las subunidades beta 1 del canal de sodio con anquirina". La Revista de Química Biológica . 277 (29): 26681–8. doi : 10.1074/jbc.M202354200 . PMID  11997395.
  26. ^ Cantrell AR, Catterall WA (junio de 2001). "Neuromodulación de canales de Na+: una forma inesperada de plasticidad celular". Reseñas de la naturaleza. Neurociencia . 2 (6): 397–407. doi :10.1038/35077553. PMID  11389473. S2CID  22885909.
  27. ^ Shah BS, Rush AM, Liu S, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (agosto de 2004). "La contactina se asocia con el canal de sodio Nav1.3 en los tejidos nativos y aumenta la densidad del canal en la superficie celular". La Revista de Neurociencia . 24 (33): 7387–99. doi :10.1523/JNEUROSCI.0322-04.2004. PMC 6729770 . PMID  15317864. 
  28. ^ Wittmack EK, Rush AM, Craner MJ, Goldfarb M, Waxman SG, Dib-Hajj SD (julio de 2004). "Factor homólogo 2B del factor de crecimiento de fibroblastos: asociación con Nav1.6 y colocalización selectiva en los ganglios de Ranvier de los axones de la raíz dorsal". La Revista de Neurociencia . 24 (30): 6765–75. doi :10.1523/JNEUROSCI.1628-04.2004. PMC 6729706 . PMID  15282281. 
  29. ^ Rush AM, Wittmack EK, Tyrrell L, Black JA, Dib-Hajj SD, Waxman SG (mayo de 2006). "Modulación diferencial del canal de sodio Na (v) 1,6 por dos miembros de la subfamilia del factor 2 homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos". La Revista Europea de Neurociencia . 23 (10): 2551–62. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04789.x. PMID  16817858. S2CID  21411801.
  30. ^ Kazarinova-Noyes K, Malhotra JD, McEwen DP, Mattei LN, Berglund EO, Ranscht B, Levinson SR, Schachner M, Shrager P, Isom LL, Xiao ZC (octubre de 2001). "La contactina se asocia con los canales de Na + y aumenta su expresión funcional". La Revista de Neurociencia . 21 (19): 7517–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-19-07517.2001. PMC 6762905 . PMID  11567041. 
  31. ^ Srinivasan J, Schachner M, Catterall WA (diciembre de 1998). "Interacción de los canales de sodio dependientes de voltaje con las moléculas de la matriz extracelular tenascina-C y tenascina-R". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (26): 15753–7. Código bibliográfico : 1998PNAS...9515753S. doi : 10.1073/pnas.95.26.15753 . PMC 28116 . PMID  9861042. 
  32. ^ Kim DY, Ingano LA, Carey BW, Pettingell WH, Kovacs DM (junio de 2005). "La escisión mediada por presenilina / gamma-secretasa de la subunidad beta2 del canal de sodio dependiente de voltaje regula la adhesión y migración celular". La Revista de Química Biológica . 280 (24): 23251–61. doi : 10.1074/jbc.M412938200 . PMID  15833746.
  33. ^ Ratcliffe CF, Westenbroek RE, Curtis R, Catterall WA (julio de 2001). "Las subunidades beta1 y beta3 de los canales de sodio se asocian con la neurofascina a través de su dominio extracelular similar a una inmunoglobulina". La revista de biología celular . 154 (2): 427–34. doi :10.1083/jcb.200102086. PMC 2150779 . PMID  11470829. 
  34. ^ abc Antzelevitch C, Patocskai B (enero de 2016). "Síndrome de Brugada: aspectos clínicos, genéticos, moleculares, celulares y iónicos". Problemas actuales en cardiología . 41 (1): 7–57. doi :10.1016/j.cpcardiol.2015.06.002. PMC 4737702 . PMID  26671757. 
  35. ^ abcd Ren, Dejian (22 de diciembre de 2011). "Canales de fuga de sodio en excitabilidad neuronal y comportamientos rítmicos". Neurona . 72 (6): 899–911. doi :10.1016/j.neuron.2011.12.007. ISSN  1097-4199. PMC 3247702 . PMID  22196327. 
  36. ^ Grolleau F, Stankiewicz M, Birinyi-Strachan L, Wang XH, Nicholson GM, Pelhate M, Lapied B (febrero de 2001). "Análisis electrofisiológico de la acción neurotóxica de una toxina de araña de tela en embudo, delta-atracotoxina-HV1a, en canales de Na + dependientes de voltaje de insectos". La Revista de Biología Experimental . 204 (parte 4): 711–21. doi :10.1242/jeb.204.4.711. PMID  11171353.
  37. ^ Possani LD, Becerril B, Delepierre M, Tytgat J (septiembre de 1999). "Toxinas de escorpión específicas de los canales de Na +". Revista europea de bioquímica . 264 (2): 287–300. doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00625.x . PMID  10491073.
  38. ^ ab Lee, Jung-Ha; Cribbs, Leanne L.; Pérez-Reyes, Edward (26 de febrero de 1999). "Clonación de una nueva proteína de cuatro repeticiones relacionada con canales de calcio y sodio dependientes de voltaje". Cartas FEBS . 445 (2–3): 231–236. doi :10.1016/S0014-5793(99)00082-4. ISSN  0014-5793. PMID  10094463. S2CID  26183219.
  39. ^ abc Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Liu, Jin; Xia, Jingsheng; Ren, Dejian (20 de abril de 2007). "El canal neuronal NALCN contribuye a la permeabilidad del sodio en reposo y es necesario para el ritmo respiratorio normal". Celúla . 129 (2): 371–383. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.041 . ISSN  0092-8674. PMID  17448995. S2CID  17165089.
  40. ^ ab Lu, Boxun; Su, Yanhua; Das, Sudipto; Wang, Haikun; Wang, Yan; Liu, Jin; Ren, Dejian (5 de febrero de 2009). "Los neurotransmisores peptídicos activan un complejo de canales catiónicos de NALCN y UNC-80". Naturaleza . 457 (7230): 741–744. Código Bib :2009Natur.457..741L. doi : 10.1038/naturaleza07579. ISSN  1476-4687. PMC 2810458 . PMID  19092807. 
  41. ^ ab Swayne, Leigh Anne; Mezghrani, Alexandre; Varrault, Annie; Camino, Jean; Bertrand, Gyslaine; Dalle, Stéphane; Bourinet, Emmanuel; Lory, Philippe; Molinero, Richard J.; Nargeot, Joel; Monteil, Arnaud (3 de julio de 2009). "El canal iónico NALCN es activado por receptores muscarínicos M3 en una línea de células beta pancreáticas". Informes EMBO . 10 (8): 873–880. doi :10.1038/embor.2009.125. ISSN  1469-3178. PMC 2710536 . PMID  19575010. 
  42. ^ ab Lu, Boxun; Zhang, Qi; Wang, Haikun; Wang, Yan; Nakayama, Manabu; Ren, Dejian (4 de noviembre de 2010). "El calcio extracelular controla la corriente de fondo y la excitabilidad neuronal a través de un complejo de canales catiónicos UNC79-UNC80-NALCN". Neurona . 68 (3): 488–499. doi :10.1016/j.neuron.2010.09.014. ISSN  1097-4199. PMC 2987630 . PMID  21040849. 
  43. ^ Sí, Eduardo; Ng, Sharon; Zhang, Mi; Bouhours, Magali; Wang, Ying; Wang, Min; Colgado, Wesley; Aoyagi, Kyota; Melnik-Martínez, Katya; Li, Michelle; Liu, colmillo; Schafer, William R.; Zhen, Mei (11 de marzo de 2008). "Un supuesto canal catiónico, NCA-1, y una nueva proteína, UNC-80, transmiten la actividad neuronal en C. elegans". Más biología . 6 (3): e55. doi : 10.1371/journal.pbio.0060055 . ISSN  1545-7885. PMC 2265767 . PMID  18336069. 
  44. ^ ab Humphrey, John A.; Hamming, Kevin S.; Thacker, Colin M.; Scott, Robert L.; Sedensky, Margaret M.; Snutch, Terrance P.; Morgan, Phil G.; Nash, Howard A. (3 de abril de 2007). "Un supuesto canal catiónico y su nuevo regulador: conservación de los efectos entre especies sobre la anestesia general". Biología actual . 17 (7): 624–629. doi : 10.1016/j.cub.2007.02.037 . ISSN  0960-9822. PMID  17350263. S2CID  9395896.
  45. ^ ab Xie, Jiongfang; Ke, Meng; Xu, Lizhen; Lin, Shiyi; Huang, Jin; Zhang, Jiabei; Yang, Fan; Wu, Jianping; Yan, Zhen (17 de noviembre de 2020). "Estructura del canal de fuga de sodio humano NALCN en complejo con FAM155A". Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 5831. Código bibliográfico : 2020NatCo..11.5831X. doi :10.1038/s41467-020-19667-z. ISSN  2041-1723. PMC 7672056 . PMID  33203861. 
  46. ^ Lear, Bridget C.; Lin, Jui-Ming; Keath, J. Russell; McGill, Jermaine J.; Raman, Indira M.; Allada, Ravi (2 de diciembre de 2005). "El abdomen estrecho del canal iónico es fundamental para la producción neuronal del marcapasos circadiano de Drosophila". Neurona . 48 (6): 965–976. doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.030 . ISSN  0896-6273. PMID  16364900. S2CID  14910947.
  47. ^ Al-Sayed, Moeenaldeen D.; Al-Zaidan, Hamad; Albakheet, Albandary; Hakami, Hana; Kenana, Rosan; Al-Yafee, Yusra; Al-Dosary, Mazhor; Qari, Alya; Al-Sheddi, Tarfa; Al-Muheiza, Mahoma; Al-Qubbaj, Wafa; Lakmache, Yamina; Al-Hindi, hindi; Ghaziuddin, Mahoma; Colak, Dilek (3 de octubre de 2013). "Las mutaciones en NALCN provocan un síndrome autosómico recesivo con hipotonía grave, alteración del habla y retraso cognitivo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 93 (4): 721–726. doi :10.1016/j.ajhg.2013.08.001. ISSN  1537-6605. PMC 3791267 . PMID  24075186. 
  48. ^ Mok, Kin Y.; Schneider, Susanne A.; Trabzuni, Daniá; Stamelou, María; Edwards, Marcos; Kasperaviciute, Dalia; Pickering-Brown, Stuart; Silverdale, Monty; Resistente, John; Bhatia, Kailash P. (1 de febrero de 2014). "El estudio de asociación del genoma en la distonía cervical demuestra una posible asociación con el canal de fuga de sodio". Trastornos del movimiento . 29 (2): 245–251. doi :10.1002/mds.25732. ISSN  1531-8257. PMC 4208301 . PMID  24227479. 
  49. ^ Wang, Ke-Sheng; Liu, Xue-Feng; Aragam, Nagesh (1 de diciembre de 2010). "Un metanálisis de todo el genoma identifica nuevos loci asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar". Investigación sobre esquizofrenia . 124 (1): 192-199. doi :10.1016/j.schres.2010.09.002. ISSN  0920-9964. PMID  20889312. S2CID  21402201.
  50. ^ Peters CH, Ghovanloo MR, Gershome C, Ruben PC (febrero de 2018). "Modulación del pH de canales de sodio dependientes de voltaje". Canales de sodio dependientes de voltaje: estructura, función y canalopatías . Manual de farmacología experimental. vol. 246, págs. 147-160. doi :10.1007/164_2018_99. ISBN 978-3-319-90283-8. PMID  29460150.
  51. ^ Zhang JF, Siegelbaum SA (diciembre de 1991). "Efectos de los protones externos sobre los canales únicos de sodio cardíaco de miocitos ventriculares de cobaya". La Revista de Fisiología General . 98 (6): 1065–83. doi :10.1085/jgp.98.6.1065. PMC 2229074 . PMID  1664454. 
  52. ^ ab Sun YM, Favre I, Schild L, Moczydlowski E (diciembre de 1997). "Sobre la base estructural para la permeación selectiva de cationes orgánicos a través del canal de sodio dependiente de voltaje. Efecto de las mutaciones de alanina en el locus DEKA sobre la selectividad, la inhibición por Ca2+ y H+ y el tamizado molecular". La Revista de Fisiología General . 110 (6): 693–715. doi :10.1085/jgp.110.6.693. PMC 2229404 . PMID  9382897. 
  53. ^ Khan A, Romantseva L, Lam A, Lipkind G, Fozzard HA (agosto de 2002). "Papel de los carboxilatos del anillo exterior del poro del canal de sodio del músculo esquelético de rata en el bloqueo de protones". La Revista de Fisiología . 543 (Parte 1): 71–84. doi :10.1113/jphysiol.2002.021014. PMC 2290475 . PMID  12181282. 
  54. ^ Vilin YY, Peters CH, Ruben PC (2012). "La acidosis modula diferencialmente la inactivación en los canales na (v) 1.2, na (v) 1.4 y na (v) 1.5". Fronteras en Farmacología . 3 : 109. doi : 10.3389/ffhar.2012.00109 . PMC 3372088 . PMID  22701426. 
  55. ^ Jones DK, Peters CH, Allard CR, Claydon TW, Ruben PC (febrero de 2013). "Sensores de protones en el dominio de los poros del canal de sodio dependiente de voltaje cardíaco". La Revista de Química Biológica . 288 (7): 4782–91. doi : 10.1074/jbc.M112.434266 . PMC 3576083 . PMID  23283979. 
  56. ^ Khan A, Kyle JW, Hanck DA, Lipkind GM, Fozzard HA (octubre de 2006). "Interacción dependiente de isoformas de canales de sodio dependientes de voltaje con protones". La Revista de Fisiología . 576 (Parte 2): 493–501. doi :10.1113/jphysiol.2006.115659. PMC 1890365 . PMID  16873405. 
  57. ^ Hermansen L, Osnes JB (marzo de 1972). "PH de la sangre y los músculos después del ejercicio máximo en el hombre". Revista de fisiología aplicada . 32 (3): 304–8. doi :10.1152/jappl.1972.32.3.304. PMID  5010039.
  58. ^ Ghovanloo MR, Abdelsayed M, Peters CH, Ruben PC (abril de 2018). "Un mutante mixto de parálisis periódica y miotonía, P1158S, imparte sensibilidad al pH en los canales de sodio dependientes de voltaje del músculo esquelético". Informes científicos . 8 (1): 6304. Código bibliográfico : 2018NatSR...8.6304G. doi :10.1038/s41598-018-24719-y. PMC 5908869 . PMID  29674667. 
  59. ^ Ghovanloo MR, Peters CH, Ruben PC (octubre de 2018). "Efectos de la acidosis sobre los canales de sodio neuronales dependientes de voltaje: Nav1.1 y Nav1.3". Canales . 12 (1): 367–377. doi :10.1080/19336950.2018.1539611. PMC 6284583 . PMID  30362397. 

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