stringtranslate.com

CCR5

Unión del VIH a una célula T colaboradora CD4+: 1) la proteína viral gp120 se une a CD4. 2) el bucle variable gp120 se conecta a un correceptor, ya sea CCR5 o CXCR4. 3) El VIH ingresa a la célula.

El receptor de quimiocina CC tipo 5 , también conocido como CCR5 o CD195 , es una proteína en la superficie de los glóbulos blancos que participa en el sistema inmunológico ya que actúa como receptor de quimiocinas . [5]

En los seres humanos, el gen CCR5 que codifica la proteína CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3 . Ciertas poblaciones han heredado la mutación Delta 32 , lo que resulta en la eliminación genética de una porción del gen CCR5. Los portadores homocigotos de esta mutación son resistentes a la infección por cepas de VIH-1 con trópico de macrófagos (trópico M) . [6] [7] [8] [9] [10] [11]

Función

La proteína CCR5 pertenece a la familia de proteínas integrales de membrana de receptores de quimiocinas beta . [12] [13] Es un receptor acoplado a proteína G [12] que funciona como receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocinas CC .

Los ligandos afines de CCR5 incluyen CCL3 , CCL4 (también conocidos como MIP 1 α y 1 β , respectivamente) y CCL3L1 . [14] [15] CCR5 además interactúa con CCL5 (una proteína citocina quimiotáctica también conocida como RANTES). [14] [16] [17]

CCR5 se expresa predominantemente en células T , macrófagos , células dendríticas , eosinófilos , microglía y una subpoblación de células cancerosas de mama o próstata. [18] [19] La expresión de CCR5 se induce selectivamente durante el proceso de transformación del cáncer y no se expresa en células epiteliales normales de mama o próstata. Aproximadamente el 50% del cáncer de mama humano expresa CCR5, principalmente en el cáncer de mama triple negativo . [18] Los inhibidores de CCR5 bloquearon la migración y la metástasis de células de cáncer de mama y próstata que expresaban CCR5, lo que sugiere que CCR5 puede funcionar como un nuevo objetivo terapéutico. [18] [19] [20] Estudios recientes sugieren que CCR5 se expresa en un subconjunto de células cancerosas con características de células madre cancerosas, que se sabe que impulsan la resistencia a la terapia, y que los inhibidores de CCR5 mejoraron la cantidad de células destruidas por la quimioterapia actual. . [21] Es probable que CCR5 desempeñe un papel en las respuestas inflamatorias a la infección, aunque su papel exacto en la función inmune normal no está claro. Las regiones de esta proteína también son cruciales para la unión del ligando de quimiocinas, la respuesta funcional del receptor y la actividad del correceptor del VIH. [22]

La modulación de la actividad de CCR5 contribuye a un curso no patógeno de la infección por el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS) en varias especies de primates no humanos africanos que son huéspedes naturales a largo plazo del VIS y evitan la inmunodeficiencia tras la infección. [23] Estos mecanismos reguladores incluyen: deleciones genéticas que anulan la expresión de CCR5 en la superficie celular, [24] regulación negativa de CCR5 en la superficie de las células T CD4+, en particular en las células de memoria, [25] y retraso en el inicio de la expresión de CCR5 en las células CD4+. Células T durante el desarrollo. [26] [27]

Secuencia de proteína primaria

VIH

El VIH-1 utiliza con mayor frecuencia los receptores de quimiocinas CCR5 y/o CXCR4 como correceptores para ingresar a las células inmunológicas diana. [28] Estos receptores están ubicados en la superficie de las células inmunes del huésped, por lo que proporcionan un método de entrada para que el virus VIH-1 infecte la célula. [29] La estructura de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 es esencial para permitir la entrada viral del VIH-1 en una célula huésped objetivo. [29] La estructura de la glicoproteína de la envoltura consta de dos subunidades proteicas escindidas de un precursor proteico Gp160 codificado por el gen env del VIH-1 : la subunidad externa Gp120 y la subunidad transmembrana Gp41. [29] Esta estructura de glicoproteína de envoltura está dispuesta en una estructura en forma de púa ubicada en la superficie del virión y consta de un trímero de heterodímeros Gp120-Gp41. [29] La proteína de la envoltura Gp120 es un imitador de quimiocinas. [28] Aunque carece de la estructura única de una quimiocina, todavía es capaz de unirse a los receptores de quimiocina CCR5 y CXCR4. [28] Durante la infección por VIH-1, la subunidad de la glicoproteína de la envoltura Gp120 se une a una glicoproteína CD4 y a un correceptor del VIH-1 expresado en una célula diana, formando un complejo heterotrimérico. [28] La formación de este complejo estimula la liberación de un péptido fusogénico, lo que hace que la membrana viral se fusione con la membrana de la célula huésped objetivo. [28] Debido a que la unión a CD4 solo a veces puede resultar en la eliminación de gp120, a continuación gp120 debe unirse al correceptor CCR5 para que se produzca la fusión. El extremo amino tirosina sulfatado de este correceptor es el "determinante esencial" de la unión a la glicoproteína gp120. [30] El correceptor también reconoce la región V1-V2 de gp120 y la lámina puente (una lámina β antiparalela de 4 cadenas que conecta los dominios interno y externo de gp120). El tallo V1-V2 puede influir en el "uso del correceptor a través de su composición peptídica, así como por el grado de glicosilación ligada a N". Sin embargo, a diferencia de V1-V2, el bucle V3 es muy variable y, por tanto, es el determinante más importante de la especificidad del correceptor. [30] Los ligandos normales para este receptor, RANTES , MIP-1β y MIP-1α , son capaces de suprimir la infección por VIH-1 in vitro . En personas infectadas con VIH, los virus que utilizan CCR5 son las especies predominantes aisladas durante las primeras etapas de la infección viral, [31]lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmisión o la fase aguda de la enfermedad. Además, al menos la mitad de todos los individuos infectados albergan únicamente virus que utilizan CCR5 durante el curso de la infección.

CCR5 es el correceptor principal utilizado por gp120 secuencialmente con CD4. Esta unión da como resultado que gp41, el otro producto proteico de gp160, se libere de su conformación metaestable y se inserte en la membrana de la célula huésped. Aunque no se ha confirmado, la unión de gp120-CCR5 implica dos pasos cruciales: 1) El extremo amino tirosina sulfatado de este correceptor es un "determinante esencial" de la unión a gp120 (como se indicó anteriormente) 2) Después del paso 1 ., debe haber una acción recíproca (sinergia, intercomunicación) entre gp120 y los dominios transmembrana CCR5. [30]

CCR5 es esencial para la propagación de la cepa R5 del virus VIH-1. [32] El conocimiento del mecanismo por el cual esta cepa de VIH-1 media la infección ha impulsado la investigación sobre el desarrollo de intervenciones terapéuticas para bloquear la función CCR5. [33] Se han diseñado varios nuevos medicamentos experimentales contra el VIH, llamados antagonistas del receptor CCR5 , para interferir con la unión entre la proteína de la envoltura Gp120 y el correceptor CCR5 del VIH. [32] Estos medicamentos experimentales incluyen PRO140 (CytoDyn), Vicriviroc (los ensayos de fase III se cancelaron en julio de 2010) ( Schering Plough ), Aplaviroc (GW-873140) ( GlaxoSmithKline ) y Maraviroc (UK-427857) ( Pfizer ). Maraviroc fue aprobado para su uso por la FDA en agosto de 2007. [32] Es el único hasta ahora aprobado por la FDA para uso clínico, convirtiéndose así en el primer inhibidor de CCR5. [30] Un problema de este enfoque es que, si bien CCR5 es el principal correceptor mediante el cual el VIH infecta las células, no es el único. Es posible que bajo presión selectiva el VIH evolucione para utilizar otro correceptor. Sin embargo, el examen de la resistencia viral a AD101, antagonista molecular de CCR5, indicó que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor (CXCR4), sino que persistieron en usar CCR5: o se unieron a dominios alternativos de CCR5 o al receptor en un mayor afinidad. Sin embargo, debido a que todavía hay otro correceptor disponible, es probable que la falta del gen CCR5 no haga que uno sea inmune al virus; simplemente sería más difícil para el individuo contraerlo. Además, el virus todavía tiene acceso al CD4. A diferencia del CCR5, que no es necesario (como lo demuestran quienes llevan una vida sana incluso cuando carecen del gen como resultado de la mutación delta32), el CD4 es fundamental en el sistema de defensa inmunitario del cuerpo. [34] Incluso sin la disponibilidad de cualquiera de los correceptores (incluso CCR5), el virus aún puede invadir células si gp41 pasara por una alteración (incluida su cola citoplasmática) que resultara en la independencia de CD4 sin la necesidad de CCR5 y /o CXCR4 como puerta. [35]

Cáncer

La expresión de CCR5 se induce en células epiteliales de mama y próstata tras la transformación. [18] [19] La inducción de la expresión de CCR5 promueve la invasión, migración y metástasis celular. [5] [18] [21] La inducción de metástasis implica la localización en el sitio metastásico. Se ha demostrado que los inhibidores de CCR5, incluidos maraviroc y leronlimab, bloquean la metástasis pulmonar de líneas celulares de cáncer de mama humano. [18] [36] En estudios preclínicos en ratones inmunocompetentes, los inhibidores de CCR5 bloquearon la metástasis en los huesos y el cerebro. [19] Los inhibidores de CCR5 también reducen la infiltración de macrófagos asociados a tumores. [37] Un estudio clínico de fase 1 de un inhibidor de CCR5 en pacientes con cáncer de colon metastásico que recibieron tratamiento previo intenso demostró una respuesta clínica objetiva y una reducción de la carga tumoral metastásica. [38]

Cerebro

Los niveles elevados de CCR5 son parte de la respuesta inflamatoria al accidente cerebrovascular y la muerte. El bloqueo del CCR5 con Maraviroc (un medicamento aprobado para el VIH) puede mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular. [39] [40]

En el cerebro en desarrollo, los receptores de quimiocinas como el CCR5 influyen en la migración y la conexión neuronal. Después de un accidente cerebrovascular, parecen disminuir la cantidad de sitios de conexión en las neuronas cercanas al daño. [39]

CCR5-Δ32

CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es un alelo de CCR5. [41] [42]

CCR5 Δ32 es una deleción de 32 pares de bases que introduce un codón de parada prematuro en el locus del receptor CCR5, lo que da como resultado un receptor no funcional. [43] [44] Se requiere CCR5 para la entrada del virus VIH-1 con trópico M. [45] Los individuos homocigotos (denominados Δ32/Δ32) para CCR5 Δ32 no expresan receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares y son resistentes a la infección por VIH-1 , a pesar de múltiples exposiciones de alto riesgo. [45] Los individuos heterocigotos (+/Δ32) para el alelo mutante tienen una reducción superior al 50 % en los receptores CCR5 funcionales en sus superficies celulares debido a la dimerización entre los receptores mutantes y de tipo salvaje que interfiere con el transporte de CCR5 a la superficie celular. [46] Los portadores heterocigotos son resistentes a la infección por VIH-1 en comparación con los tipos salvajes y, cuando se infectan, los heterocigotos exhiben cargas virales reducidas y una progresión hacia el SIDA de 2 a 3 años más lenta en comparación con los tipos salvajes. [43] [45] [47] También se ha demostrado que la heterocigosidad para este alelo mutante mejora la respuesta virológica al tratamiento antirretroviral. [48] ​​CCR5 Δ32 tiene una frecuencia de alelos (heterocigotos) del 9% en Europa y una frecuencia de homocigotos del 1%. [49]

Investigaciones recientes indican que CCR5 Δ32 mejora la cognición y la memoria. En 2016, los investigadores demostraron que la eliminación del gen CCR5 de ratones mejoraba significativamente su memoria. [50] CCR5 es un potente supresor de la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria; La sobreactivación de CCR5 por parte de proteínas virales puede contribuir a los déficits cognitivos asociados al VIH. [51]

Historia evolutiva y edad del alelo.

El alelo CCR5 Δ32 se destaca por su origen reciente, frecuencia inesperadamente alta y distribución geográfica distinta, [52] lo que en conjunto sugiere que (a) surgió de una única mutación y (b) históricamente estuvo sujeto a selección positiva.

Dos estudios han utilizado el análisis de ligamiento para estimar la edad de la deleción de CCR5 Δ32, asumiendo que la cantidad de recombinación y mutación observada en las regiones genómicas que rodean la deleción de CCR5 Δ32 sería proporcional a la edad de la deleción. [42] [53] Utilizando una muestra de 4000 individuos de 38 poblaciones étnicas, Stephens et al. estimó que la eliminación de CCR5-Δ32 ocurrió hace 700 años (275-1875, intervalo de confianza del 95%). Otro grupo, Libert et al. (1998), utilizaron mutaciones de microsatélites para estimar la edad de la mutación CCR5 Δ32 en 2100 años (700-4800, intervalo de confianza del 95%). Sobre la base de los eventos de recombinación observados, estimaron que la edad de la mutación era de 2250 años (900-4700, intervalo de confianza del 95%). [53] Una tercera hipótesis se basa en el gradiente de frecuencia alélica de norte a sur en Europa, que muestra que la frecuencia alélica más alta se produjo en los países nórdicos y la frecuencia alélica más baja en el sur de Europa. Debido a que los vikingos históricamente ocuparon estos países, es posible que el alelo se extendiera por toda Europa debido a la dispersión vikinga en los siglos VIII al X. [54] Los vikingos fueron reemplazados más tarde por los varangianos en Rusia, lo que puede haber contribuido a la clina observada de este a oeste en la frecuencia de los alelos. [52] [54]

El VIH-1 se transmitió inicialmente de chimpancés ( Pan troglodytes ) a humanos a principios del siglo XX en el sudeste de Camerún, África, [55] a través de la exposición a sangre y fluidos corporales infectados mientras se sacrificaba carne de animales silvestres. [56] Sin embargo, el VIH-1 estuvo efectivamente ausente en Europa hasta la década de 1980. [57] Por lo tanto, dada la edad promedio de aproximadamente 1000 años para el alelo CCR5-Δ32, se puede establecer que el VIH-1 no ejerció presión de selección sobre la población humana durante el tiempo suficiente para alcanzar las frecuencias actuales. [52] Por lo tanto, se han sugerido otros patógenos como agentes de selección positiva para CCR5 Δ32, incluida la peste bubónica ( Yersinia pestis ) y la viruela ( Variola major ). Otros datos sugieren que la frecuencia de los alelos experimentó una presión de selección negativa como resultado de patógenos que se generalizaron durante la expansión romana. [58] La idea de que la selección negativa jugó un papel en la baja frecuencia del alelo también está respaldada por experimentos con ratones knockout e influenza A, que demostraron que la presencia del receptor CCR5 es importante para una respuesta eficiente a un patógeno. [59] [60]

Evidencia de una sola mutación

Varias líneas de evidencia sugieren que el alelo CCR5 Δ32 evolucionó solo una vez. [52] En primer lugar, CCR5 Δ32 tiene una frecuencia relativamente alta en varias poblaciones europeas diferentes, pero está comparativamente ausente en las poblaciones asiáticas, de Oriente Medio y de los indios americanos, [42] lo que sugiere que se produjo una única mutación después de la divergencia de los europeos con respecto a sus ancestros africanos. [42] [43] [61] En segundo lugar, el análisis de ligamiento genético indica que la mutación se produce en un trasfondo genético homogéneo, lo que implica que la herencia de la mutación se produjo a partir de un ancestro común. [53] Esto se demostró al mostrar que el alelo CCR5 Δ32 está en fuerte desequilibrio de ligamiento con microsatélites altamente polimórficos. Más del 95% de los cromosomas CCR5 Δ32 también portaban el alelo IRI3.1-0, mientras que el 88% portaban el alelo IRI3.2. Por el contrario, los marcadores microsatélite IRI3.1-0 e IRI3.2-0 se encontraron en sólo 2 o 1,5% de los cromosomas que portaban un alelo CCR5 de tipo salvaje. [53] Esta evidencia de desequilibrio de ligamiento respalda la hipótesis de que la mayoría, si no todos, los alelos CCR5 Δ32 surgieron de un solo evento mutacional. Finalmente, el alelo CCR5 Δ32 tiene una distribución geográfica única que indica un único origen norteño seguido de migración. Un estudio que midió las frecuencias alélicas en 18 poblaciones europeas encontró un gradiente de norte a sur, con las frecuencias alélicas más altas en las poblaciones finlandesas y mordvinas (16%) y las más bajas en Cerdeña (4%). [53]

Selección positiva

En ausencia de selección, se estima que una sola mutación tardaría 127.500 años en alcanzar una frecuencia poblacional del 10%. [42] Las estimaciones basadas en recombinación genética y tasas de mutación sitúan la edad del alelo entre 1000 y 2000 años. Esta discrepancia es una firma de selección positiva.

Se estima que el VIH-1 ingresó a la población humana en África a principios del siglo XX, [55] pero no se informaron infecciones sintomáticas hasta los años ochenta. Por lo tanto, la epidemia de VIH-1 es demasiado joven para ser la fuente de selección positiva que impulsó la frecuencia de CCR5 Δ32 de cero a 10% en 2000 años.

Protección contra la peste bubónica . Stephens, et al. (1998), sugieren que la peste bubónica ( Yersinia pestis ) había ejercido una presión selectiva positiva sobre CCR5 Δ32. [42] Esta hipótesis se basó en el momento y la gravedad de la pandemia de la peste negra, que mató al 30% de la población europea de todas las edades entre 1346 y 1352. [62] Después de la peste negra, hubo epidemias intermitentes menos graves. Las ciudades individuales experimentaron una alta mortalidad, pero la mortalidad general en Europa fue sólo de un pequeño porcentaje. [62] [63] [64] En 1655-1656, una segunda pandemia llamada "Gran Plaga" mató al 15-20% de la población de Londres. [65] [66] [ dudoso – discutir ] Es importante destacar que las epidemias de peste fueron intermitentes. La peste bubónica es una enfermedad zoonótica que infecta principalmente a roedores, se transmite por pulgas y sólo ocasionalmente infecta a humanos. [67] La ​​infección de persona a persona de la peste bubónica no ocurre, aunque puede ocurrir en la peste neumónica, que infecta los pulmones. [68] Sólo cuando la densidad de roedores es baja las pulgas infectadas se ven obligadas a alimentarse de huéspedes alternativos, como los humanos, y en estas circunstancias puede producirse una epidemia humana. [67] Basándose en modelos genéticos de población, Galvani y Slatkin (2003) sostienen que la naturaleza intermitente de las epidemias de peste no generó una fuerza selectiva lo suficientemente fuerte como para impulsar la frecuencia alélica de CCR5 Δ32 al 10% en Europa. [41] Para probar esta hipótesis, Galvani y Slatkin (2003) modelaron las presiones de selección históricas producidas por la peste y la viruela. [41]

Protección contra la viruela . La peste se modeló según relatos históricos, [69] [70] mientras que la mortalidad por viruela específica por edad se obtuvo de la distribución por edades de los entierros de viruela en York (Inglaterra) entre 1770 y 1812. [63] La viruela infecta preferentemente a personas jóvenes, pre-reproductivas miembros de la población ya que son los únicos individuos que no están inmunizados o han muerto por infecciones pasadas. Como la viruela mata preferentemente a los miembros pre-reproductivos de una población, genera una presión selectiva más fuerte que la peste. [41] A diferencia de la peste, la viruela no tiene un reservorio animal y solo se transmite de humano a humano. [71] [72] Los autores calcularon que si la peste seleccionara CCR5 Δ32, la frecuencia del alelo aún sería inferior al 1%, mientras que la viruela ha ejercido una fuerza selectiva suficiente para alcanzar el 10%.

La hipótesis de que la viruela ejercía una selección positiva para CCR5 Δ32 también es biológicamente plausible, ya que los poxvirus, como el VIH, ingresan a los glóbulos blancos mediante receptores de quimiocinas. [73] Por el contrario, Yersinia pestis es una bacteria con una biología muy diferente.

Aunque los europeos son el único grupo que tiene subpoblaciones con una alta frecuencia de CCR5 Δ32, no son la única población que ha sido objeto de selección por la viruela, que tenía una distribución mundial antes de ser declarada erradicada en 1980. Las primeras descripciones inequívocas de La viruela apareció en el siglo V d.C. en China, en el siglo VII d.C. en la India y el Mediterráneo, y en el siglo X d.C. en el suroeste de Asia. [72] Por el contrario, la mutación CCR5 Δ 32 se encuentra sólo en poblaciones de Europa, Asia occidental y África del Norte. [74] La frecuencia anormalmente alta de CCR5 Δ32 en estas poblaciones parece requerir tanto un origen único en el norte de Europa como una selección posterior por la viruela.

Costos potenciales

CCR5 Δ32 puede ser beneficioso para el huésped en algunas infecciones (p. ej., VIH-1, posiblemente viruela), pero perjudicial en otras (p. ej., encefalitis transmitida por garrapatas , virus del Nilo Occidental ). Si la función CCR5 es útil o perjudicial en el contexto de una infección determinada depende de una interacción compleja entre el sistema inmunológico y el patógeno. [75]

En general, la investigación sugiere que la mutación CCR5 Δ32 puede desempeñar un papel perjudicial en los procesos inflamatorios posteriores a la infección, que pueden dañar el tejido y crear más patología. [76] La mejor evidencia de esta pleiotropía antagonista propuesta se encuentra en las infecciones por flavivirus . En general, muchas infecciones virales son asintomáticas o producen sólo síntomas leves en la gran mayoría de la población. Sin embargo, algunos individuos desafortunados experimentan un curso clínico particularmente destructivo, que por lo demás es inexplicable pero parece estar mediado genéticamente. Se descubrió que los pacientes homocigotos para CCR5 Δ32 tenían mayor riesgo de sufrir una forma neuroinvasiva de encefalitis transmitida por garrapatas (causada por un flavivirus ). [77] Además, es posible que se requiera CCR5 funcional para prevenir enfermedades sintomáticas después de la infección con el virus del Nilo Occidental, otro flavivirus; CCR5 Δ32 se asoció con el desarrollo temprano de síntomas y manifestaciones clínicas más pronunciadas después de la infección por el virus del Nilo Occidental. [78]

Este hallazgo en humanos confirmó un experimento observado previamente en un modelo animal de homocigosidad CCR5 Δ32. Después de la infección con el virus del Nilo Occidental, los ratones CCR5 Δ32 tuvieron títulos virales notablemente aumentados en el sistema nervioso central y tuvieron una mayor mortalidad [79] en comparación con la de los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que la expresión de CCR5 era necesaria para montar una fuerte defensa del huésped contra Virus del Nilo Occidental.

Aplicaciones médicas

Se ha propuesto un enfoque genético que involucra intracuerpos que bloquean la expresión de CCR5 como tratamiento para personas infectadas por VIH-1 . [80] Cuando las células T modificadas para que ya no expresen CCR5 se mezclaron con células T no modificadas que expresan CCR5 y luego se desafiaron mediante infección con VIH-1, las células T modificadas que no expresan CCR5 finalmente se apoderan del cultivo, como El VIH-1 mata las células T no modificadas. Este mismo método podría usarse in vivo para establecer un conjunto de células resistentes a virus en individuos infectados. [80]

Esta hipótesis se probó en un paciente con SIDA que también había desarrollado leucemia mieloide y fue tratado con quimioterapia para suprimir el cáncer. Luego se utilizó un trasplante de médula ósea que contenía células madre de un donante compatible para restaurar el sistema inmunológico. Sin embargo, el trasplante se realizó a partir de un donante con 2 copias del gen de mutación CCR5-Δ32. Después de 600 días, el paciente estaba sano y tenía niveles indetectables de VIH en la sangre y en los tejidos cerebrales y rectales examinados. [7] [81] Antes del trasplante, también se detectaron niveles bajos de VIH X4 , que no utiliza el receptor CCR5. Sin embargo, tras el trasplante tampoco se detectó este tipo de VIH. [7] Sin embargo, este resultado es consistente con la observación de que las células que expresan la proteína variante CCR5-Δ32 carecen de los receptores CCR5 y CXCR4 en sus superficies, lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH, incluido el VIHX4. [82] Después de más de seis años, el paciente ha mantenido la resistencia al VIH y se ha declarado curado de la infección por VIH. [8]

En 2009 se inició la inscripción de pacientes VIH positivos en un ensayo clínico en el que las células de los pacientes se modificaron genéticamente con una nucleasa de dedo de zinc para portar el rasgo CCR5-Δ32 y luego se reintrodujeron en el cuerpo como un posible tratamiento contra el VIH. [83] [84] Los resultados informados en 2014 fueron prometedores. [11]

Inspirado por la primera persona curada del VIH, El Paciente de Berlín , StemCyte comenzó a colaborar con bancos de sangre de cordón umbilical de todo el mundo para detectar sistemáticamente muestras de sangre de cordón umbilical en busca de la mutación CCR5 a partir de 2011. [85] [86] [87]

En noviembre de 2018, Jiankui He anunció que había editado dos embriones humanos para intentar desactivar el gen CCR5, que codifica un receptor que el VIH utiliza para ingresar a las células. Dijo que las gemelas, Lulu y Nana , habían nacido unas semanas antes, y que las niñas todavía portaban copias funcionales de CCR5 junto con CCR5 discapacitado ( mosaicismo ), por lo que todavía eran vulnerables al VIH. El trabajo fue ampliamente condenado por ser poco ético, peligroso y prematuro. [88] [89]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000160791 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000079227 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Jiao X, Nawab O, Patel T, Kossenkov AV, Halama N, Jaeger D, et al. (octubre de 2019). "Avances recientes dirigidos a CCR5 para el cáncer y su papel en inmunooncología". Investigación sobre el cáncer . 79 (19): 4801–4807. doi :10.1158/0008-5472.CAN-19-1167. PMC 6810651 . PMID  31292161. 
  6. ^ de Silva E, Stumpf MP (diciembre de 2004). "El VIH y el alelo de resistencia CCR5-Delta32". Cartas de microbiología FEMS . 241 (1): 1–12. doi : 10.1016/j.femsle.2004.09.040 . PMID  15556703.
  7. ^ abc Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, et al. (febrero de 2009). "Control a largo plazo del VIH mediante trasplante de células madre CCR5 Delta32 / Delta32". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 360 (7): 692–698. doi : 10.1056/NEJMoa0802905 . PMID  19213682.
  8. ^ ab Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E, et al. (Marzo de 2011). "Evidencia de la cura de la infección por VIH mediante el trasplante de células madre CCR5Δ32/Δ32". Sangre . 117 (10): 2791–2799. doi : 10.1182/sangre-2010-09-309591 . PMID  21148083.
  9. ^ Zhen A, Cocina S (diciembre de 2013). "Terapia génica basada en células madre para la infección por VIH". Virus . 6 (1): 1–12. doi : 10.3390/v6010001 . PMC 3917429 . PMID  24368413. 
  10. ^ Kay MA, Walker BD (marzo de 2014). "Ingeniería de la resistencia celular al VIH". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 370 (10): 968–969. doi :10.1056/NEJMe1400593. PMID  24597871.
  11. ^ ab Tebas P, Stein D, Tang WW, Frank I, Wang SQ, Lee G, et al. (Marzo del 2014). "Edición genética de CCR5 en células T CD4 autólogas de personas infectadas por el VIH". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 370 (10): 901–910. doi :10.1056/NEJMoa1300662. PMC 4084652 . PMID  24597865. 
  12. ^ ab "CCR5 - receptor 5 de quimiocina (motivo CC) (gen / pseudogén)". Referencia del hogar de genética . Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2009 . Consultado el 30 de agosto de 2009 .
  13. ^ Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (marzo de 1996). "Clonación molecular y expresión funcional de un nuevo gen del receptor de quimiocina CC humano". Bioquímica . 35 (11): 3362–3367. doi :10.1021/bi952950g. PMID  8639485.
  14. ^ ab Struyf S, Menten P, Lenaerts JP, Put W, D'Haese A, De Clercq E, et al. (Julio de 2001). "Las capacidades de unión divergentes de las isoformas naturales LD78beta de la proteína 1alfa inflamatoria de macrófagos a los receptores de quimiocinas CC 1, 3 y 5 afectan su actividad anti-VIH-1 y sus potencias quimiotácticas para neutrófilos y eosinófilos". Revista europea de inmunología . 31 (7): 2170–2178. doi : 10.1002/1521-4141(200107)31:7<2170::AID-IMMU2170>3.0.CO;2-D . PMID  11449371.
  15. ^ Miyakawa T, Obaru K, Maeda K, Harada S, Mitsuya H (febrero de 2002). "Identificación de residuos de aminoácidos críticos para LD78beta, una variante de la proteína 1alfa inflamatoria de macrófagos humanos, que se une a CCR5 e inhibe la replicación del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 R5". La Revista de Química Biológica . 277 (7): 4649–4655. doi : 10.1074/jbc.M109198200 . PMID  11734558.
  16. ^ Slimani H, Charnaux N, Mbemba E, Saffar L, Vassy R, Vita C, et al. (octubre de 2003). "Interacción de RANTES con sindecan-1 y sindecan-4 expresados ​​por macrófagos primarios humanos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1617 (1–2): 80–88. doi : 10.1016/j.bbamem.2003.09.006 . PMID  14637022.
  17. ^ Proudfoot AE, Fritchley S, Borlat F, Shaw JP, Vilbois F, Zwahlen C, et al. (Abril de 2001). "El motivo BBXB de RANTES es el sitio principal para la unión de heparina y controla la selectividad del receptor". La Revista de Química Biológica . 276 (14): 10620–10626. doi : 10.1074/jbc.M010867200 . PMID  11116158.
  18. ^ abcdef Velasco-Velázquez M, Jiao X, De La Fuente M, Pestell TG, Ertel A, Lisanti MP, et al. (Agosto 2012). "El antagonista de CCR5 bloquea la metástasis de las células basales del cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 72 (15): 3839–3850. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3917 . PMID  22637726.
  19. ^ abcd Sicoli D, Jiao X, Ju X, Velasco-Velázquez M, Ertel A, Addya S, et al. (Diciembre de 2014). "Los antagonistas del receptor CCR5 bloquean la metástasis en el hueso de líneas celulares de cáncer de próstata metastásico transformadas con el oncogén v-Src". Investigación sobre el cáncer . 74 (23): 7103–7114. doi :10.1158/0008-5472.CAN-14-0612. PMC 4294544 . PMID  25452256. 
  20. ^ Velasco-Velázquez M, Xolalpa W, Pestell RG (noviembre de 2014). "El potencial para apuntar a CCL5/CCR5 en el cáncer de mama". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 18 (11): 1265-1275. doi :10.1517/14728222.2014.949238. PMID  25256399. S2CID  7976259.
  21. ^ ab Jiao X, Velasco-Velázquez MA, Wang M, Li Z, Rui H, Peck AR, et al. (Abril de 2018). "CCR5 gobierna la reparación de daños en el ADN y la expansión de las células madre del cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 78 (7): 1657–1671. doi :10.1158/0008-5472.CAN-17-0915. PMC 6331183 . PMID  29358169. 
  22. ^ Barmania F, Pepper MS (diciembre de 2013). "Receptor de quimiocina CC tipo cinco (CCR5): un objetivo emergente para el control de la infección por VIH". Genómica aplicada y traslacional . 2 (a): 3–16. doi :10.1016/j.atg.2013.05.004. PMC 5133339 . PMID  27942440. 
  23. ^ Jasinska AJ, Pandrea I, Apetrei C (27 de enero de 2022). "CCR5 como correceptor del virus de la inmunodeficiencia humana y los virus de la inmunodeficiencia de los simios: una historia prototípica de amor-odio". Fronteras en Inmunología . 13 : 835994. doi : 10.3389/fimmu.2022.835994 . ISSN  1664-3224. PMC 8829453 . PMID  35154162. 
  24. ^ Chen Z, Kwon D, Jin Z, Monard S, Telfer P, Jones MS y col. (Diciembre de 1998). "Infección natural de un mangabey de gorra roja homocigótico delta24 CCR5 con un virus de inmunodeficiencia de simio con trópico R2b". La Revista de Medicina Experimental . 188 (11): 2057–2065. doi :10.1084/jem.188.11.2057. PMC 2212380 . PMID  9841919. 
  25. ^ Paiardini M, Cervasi B, Reyes-Avilés E, Micci L, Ortiz AM, Chahroudi A, et al. (junio de 2011). "Los niveles bajos de infección por VIS en las células T CD⁴⁺ de memoria central de mangabey hollín se asocian con una expresión limitada de CCR5". Medicina de la Naturaleza . 17 (7): 830–836. doi :10.1038/nm.2395. PMC 3253129 . PMID  21706028. 
  26. ^ Ma D, Jasinska AJ, Feyertag F, Wijewardana V, Kristoff J, He T, et al. (mayo de 2014). "Factores asociados con la transmisión del virus de la inmunodeficiencia del simán en un huésped primate no humano africano natural en la naturaleza". Revista de Virología . 88 (10): 5687–5705. doi :10.1128/JVI.03606-13. PMC 4019088 . PMID  24623416. 
  27. ^ Pandrea I, Onanga R, Souquiere S, Mouinga-Ondéme A, Bourry O, Makuwa M, et al. (junio de 2008). "La escasez de células T CD4 + CCR5 + puede prevenir la transmisión del virus de la inmunodeficiencia de los simios en huéspedes primates no humanos naturales mediante la lactancia". Revista de Virología . 82 (11): 5501–5509. doi :10.1128/JVI.02555-07. PMC 2395173 . PMID  18385229. 
  28. ^ abcde Murphy PM (febrero de 2001). "Explotación viral y subversión del sistema inmunológico mediante mimetismo de quimiocinas". Inmunología de la naturaleza . 2 (2): 116–122. doi : 10.1038/84214 . PMID  11175803. S2CID  29364407.
  29. ^ abcd Alkhatib G (marzo de 2009). "La biología de CCR5 y CXCR4". Opinión actual en VIH y SIDA . 4 (2): 96-103. doi :10.1097/COH.0b013e328324bbec. PMC 2718543 . PMID  19339947. 
  30. ^ abcd "Inhibidores de CCR5 y VIH".
  31. ^ Anderson J, Akkina R (septiembre de 2007). "Eliminación completa de CCR5 mediante ARNip expresados ​​​​en vectores lentivirales y protección de macrófagos transgénicos contra la infección por VIH-1". Terapia de genes . 14 (17): 1287-1297. doi : 10.1038/sj.gt.3302958 . PMID  17597795.
  32. ^ abc Lieberman-Blum SS, Fung HB, Bandres JC (julio de 2008). "Maraviroc: un antagonista del receptor CCR5 para el tratamiento de la infección por VIH-1". Terapéutica Clínica . 30 (7): 1228-1250. doi :10.1016/s0149-2918(08)80048-3. PMID  18691983.
  33. ^ Nazari R, Joshi S (agosto de 2008). "CCR5 como objetivo de la terapia génica del VIH-1". Terapia genética actual . 8 (4): 264–272. doi :10.2174/156652308785160674. PMID  18691022.
  34. ^ "Comprensión de la genética". El Museo Tecnológico de Innovación, San José, CA. 3 de diciembre de 2021. Archivado desde el original el 17 de junio de 2021 . Consultado el 6 de mayo de 2015 .
  35. ^ Taylor BM, Foulke JS, Flinko R, Heredia A, DeVico A, Reitz M (junio de 2008). "Una alteración de la gp41 del virus de la inmunodeficiencia humana conduce a una reducción de la dependencia de CCR5 y de la independencia de CD4". Revista de Virología . 82 (11): 5460–5471. doi :10.1128/JVI.01049-07. PMC 2395218 . PMID  18353949. 
  36. ^ Jiao X, Wang M, Zhang Z, Li Z, Ni D, Ashton AW y col. (enero de 2021). "Leronlimab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra CCR5, bloquea la metástasis celular del cáncer de mama y mejora la muerte celular inducida por la quimioterapia que daña el ADN". Investigación del cáncer de mama . 23 (1): 11. doi : 10.1186/s13058-021-01391-1 . PMC 7825185 . PMID  33485378. 
  37. ^ Frankenberger C, Rabe D, Bainer R, Sankarasharma D, Chada K, Krausz T, et al. (octubre de 2015). "Los supresores de metástasis regulan el microambiente tumoral bloqueando el reclutamiento de macrófagos prometestásicos asociados a tumores". Investigación sobre el cáncer . 75 (19): 4063–4073. doi :10.1158/0008-5472.CAN-14-3394. PMC 4592465 . PMID  26238785. 
  38. ^ Halama N, Zoernig I, Berthel A, Kahlert C, Klupp F, Suarez-Carmona M, et al. (Abril de 2016). "La explotación de células inmunitarias tumorales en metástasis de cáncer colorrectal puede abordarse eficazmente mediante la terapia anti-CCR5 en pacientes con cáncer". Célula cancerosa . 29 (4): 587–601. doi : 10.1016/j.ccell.2016.03.005 . PMID  27070705.
  39. ^ ab "El medicamento contra el VIH podría mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular". Revista científica . 21 de febrero de 2019 . Consultado el 22 de febrero de 2019 .
  40. ^ Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M, et al. (febrero de 2019). "CCR5 es un objetivo terapéutico para la recuperación después de un accidente cerebrovascular y una lesión cerebral traumática". Celúla . 176 (5): 1143–1157.e13. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.044 . PMC 7259116 . PMID  30794775. 
  41. ^ abcd Galvani AP, Slatkin M (diciembre de 2003). "Evaluación de la peste y la viruela como presiones selectivas históricas para el alelo de resistencia al VIH CCR5-Delta 32". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (25): 15276–15279. Código Bib : 2003PNAS..10015276G. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . PMC 299980 . PMID  14645720. 
  42. ^ abcdef Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB, Shin HD, Smith MW, Carrington M, et al. (junio de 1998). "Datación del origen del alelo de resistencia al SIDA CCR5-Delta32 mediante la fusión de haplotipos". Revista Estadounidense de Genética Humana . 62 (6): 1507-1515. doi :10.1086/301867. PMC 1377146 . PMID  9585595. 
  43. ^ abc Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, et al. (Septiembre de 1996). "Restricción genética de la infección por VIH-1 y progresión al SIDA mediante un alelo de deleción del gen estructural CKR5. Estudio de crecimiento y desarrollo de hemofilia, estudio de cohorte multicéntrico de SIDA, estudio de cohorte multicéntrico de hemofilia, cohorte de la ciudad de San Francisco, estudio ALIVE". Ciencia . 273 (5283): 1856–1862. Código Bib : 1996 Ciencia... 273.1856D. doi : 10.1126/ciencia.273.5283.1856. PMID  8791590. S2CID  21160580.
  44. ^ Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM y col. (Agosto de 1996). "Resistencia a la infección por VIH-1 en individuos caucásicos que portan alelos mutantes del gen del receptor de quimiocina CCR-5". Naturaleza . 382 (6593): 722–725. Código Bib :1996Natur.382..722S. doi :10.1038/382722a0. PMID  8751444. S2CID  4370818.
  45. ^ abc Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, et al. (Agosto de 1996). "El defecto homocigoto en el correceptor del VIH-1 explica la resistencia de algunos individuos con exposición múltiple a la infección por VIH-1". Celúla . 86 (3): 367–377. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80110-5 . PMID  8756719. S2CID  16965624.
  46. ^ Benkirane M, Jin DY, Chun RF, Koup RA, Jeang KT (diciembre de 1997). "Mecanismo de inhibición transdominante de la infección por VIH-1 mediada por CCR5 por ccr5delta32". La Revista de Química Biológica . 272 (49): 30603–30606. doi : 10.1074/jbc.272.49.30603 . PMID  9388191.
  47. ^ Michael NL, Louie LG, Rohrbaugh AL, Schultz KA, Dayhoff DE, Wang CE, et al. (octubre de 1997). "El papel de los polimorfismos CCR5 y CCR2 en la transmisión del VIH-1 y la progresión de la enfermedad". Medicina de la Naturaleza . 3 (10): 1160-1162. doi :10.1038/nm1097-1160. PMID  9334732. S2CID  23196048.
  48. ^ Laurichesse JJ, Persoz A, Theodorou I, Rouzioux C, Delfraissy JF, Meyer L (mayo de 2007). "Mejor respuesta virológica a la terapia antirretroviral de gran actividad en pacientes infectados por VIH-1 que portan la deleción CCR5 Delta32". Medicina del VIH . 8 (4): 213–219. doi : 10.1111/j.1468-1293.2007.00455.x . PMID  17461848. S2CID  24900064.
  49. ^ Murphy K, Tejedor C (2016). Inmunobiología de Janeway, novena edición . Ciencia de la guirnalda. pag. 582.ISBN​ 978-0-8153-4550-3.
  50. ^ "Es posible que a los gemelos CRISPR de China se les haya mejorado el cerebro sin darse cuenta". Revisión de tecnología . Consultado el 22 de febrero de 2019 .
  51. ^ Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu S, et al. (Diciembre de 2016). "CCR5 es un supresor de la plasticidad cortical y del aprendizaje y la memoria del hipocampo". eVida . 5 . doi : 10.7554/eLife.20985 . PMC 5213777 . PMID  27996938. 
  52. ^ abcd Galvani AP, Novembre J (febrero de 2005). "La historia evolutiva de la mutación de resistencia al VIH CCR5-Delta32". Microbios e infecciones . 7 (2): 302–309. doi : 10.1016/j.micinf.2004.12.006 . PMID  15715976.
  53. ^ abcde Libert F, Cochaux P, Beckman G, Samson M, Aksenova M, Cao A, et al. (Marzo de 1998). "La mutación deltaccr5 que confiere protección contra el VIH-1 en poblaciones caucásicas tiene un origen único y reciente en el noreste de Europa". Genética Molecular Humana . 7 (3): 399–406. doi : 10.1093/hmg/7.3.399 . PMID  9466996.
  54. ^ ab Lucotte G (septiembre de 2001). "Distribución de la deleción de 32 pares de bases del gen CCR5 en Europa occidental. Una hipótesis sobre la posible dispersión de la mutación por parte de los vikingos en tiempos históricos". Inmunología humana . 62 (9): 933–936. doi :10.1016/S0198-8859(01)00292-0. PMID  11543895.
  55. ^ ab Keele BF, Van Heuverswyn F, Li Y, Bailes E, Takehisa J, Santiago ML, et al. (Julio de 2006). "Reservorios de chimpancés de VIH-1 pandémico y no pandémico". Ciencia . 313 (5786): 523–526. Código Bib : 2006 Ciencia... 313.. 523K. doi : 10.1126/ciencia.1126531. PMC 2442710 . PMID  16728595. 
  56. ^ Hahn BH, Shaw GM, De Cock KM, Sharp PM (enero de 2000). "El SIDA como zoonosis: implicaciones científicas y de salud pública". Ciencia . 287 (5453): 607–614. Código bibliográfico : 2000Sci...287..607H. doi : 10.1126/ciencia.287.5453.607. PMID  10649986.
  57. ^ Matic S. "VIH/SIDA en Europa: pasar de la sentencia de muerte al tratamiento de enfermedades crónicas" (PDF) . Organización Mundial de la Salud.
  58. ^ Faure E, Royer-Carenzi M (diciembre de 2008). "¿La distribución espacial europea del alelo CCR5-Delta32 resistente al VIH-1 se debe a una ruptura de la patocenosis debido a la expansión histórica romana?" (PDF) . Infección, genética y evolución . 8 (6): 864–874. doi :10.1016/j.meegid.2008.08.007. PMID  18790087. S2CID  32881202.
  59. ^ Dawson TC, Beck MA, Kuziel WA, Henderson F, Maeda N (junio de 2000). "Efectos contrastantes de la deficiencia de CCR5 y CCR2 en la respuesta inflamatoria pulmonar al virus de la influenza A". La Revista Estadounidense de Patología . 156 (6): 1951-1959. doi :10.1016/S0002-9440(10)65068-7. PMC 1850091 . PMID  10854218. 
  60. ^ Vargas AE, Cechim G, Correa JF, Gomes PA, Macedo GS, de Medeiros RM, et al. (Julio de 2009). "Pros y contras de la falta de un receptor de quimiocinas: comentarios sobre" ¿La distribución espacial europea del alelo CCR5-D32 resistente al VIH-1 se forma por una ruptura de la patocenosis debido a la expansión histórica romana? "por Eric Faure y Manuela Royer-Carenzi (2008)". Infección, genética y evolución . 9 (4): 387–389. doi :10.1016/j.meegid.2009.01.001. PMID  19472441.
  61. ^ O'Brien SJ, Dean M (septiembre de 1997). "En busca de genes de resistencia al SIDA". Científico americano . 277 (3): 44–51. Código Bib : 1997SciAm.277c..44O. doi : 10.1038/scientificamerican0997-44. PMID  9274039.
  62. ^ ab McEvedy C (febrero de 1988). "La peste bubónica". Científico americano . 258 (2): 118-123. Código Bib : 1988SciAm.258b.118M. doi : 10.1038/scientificamerican0288-118. PMID  3055286.
  63. ^ ab Galera C (1998). La demografía de las ciudades modernas tempranas: York en los siglos XVI y XVII . Londres: MacMillan.
  64. ^ Hatcher J (1977). Plaga, población y economía inglesa 1348-1530 . Londres: MacMillan.
  65. ^ "La gran plaga de Londres, 1665". Contagio, visiones históricas de las enfermedades y epidemias . Universidad Harvard . Consultado el 2 de marzo de 2015 .
  66. ^ "El ADN en la tumba de Londres puede ayudar a resolver los misterios de la gran plaga". 8 de septiembre de 2016. Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2016 . Consultado el 18 de septiembre de 2016 .
  67. ^ ab Keeling MJ, Gilligan CA (noviembre de 2000). "Peste bubónica: un modelo metapoblacional de una zoonosis". Actas. Ciencias Biologicas . 267 (1458): 2219–2230. doi :10.1098/rspb.2000.1272. PMC 1690796 . PMID  11413636. 
  68. ^ Appleby AB (1980). "La desaparición de la peste: un enigma continuo". La revisión de la historia económica . 33 (2): 161-173. doi :10.2307/2595837. JSTOR  2595837. PMID  11614424.
  69. ^ Russell JS (1948). Población medieval británica . Albuquerque: Prensa de la Universidad de Nuevo México.
  70. ^ Twigg G (1984). La peste negra: una reevaluación biológica . Londres: Batsfod.
  71. ^ Chapín CV (1913). "Variación en el tipo de enfermedades infecciosas como lo muestra la historia de la viruela en los Estados Unidos, 1815-1912". J Infectar enfermedades . 13 (2): 171–196. doi :10.1093/infdis/13.2.171.
  72. ^ ab Fenner F (1998). Viñeta histórica: una vida con poxvirus y editores . vol. 51, págs. 1–33. doi :10.1016/S0065-3527(08)60782-4. ISBN 978-0-12-039851-5. PMID  9891584. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  73. ^ Lalani AS, Masters J, Zeng W, Barrett J, Pannu R, Everett H, et al. (Diciembre de 1999). "Uso de receptores de quimiocinas por poxvirus". Ciencia . 286 (5446): 1968-1971. doi : 10.1126/ciencia.286.5446.1968. PMID  10583963.
  74. ^ Novembre J, Galvani AP, Slatkin M (noviembre de 2005). "La propagación geográfica del alelo de resistencia al VIH CCR5 Delta32". Más biología . 3 (11): e339. doi : 10.1371/journal.pbio.0030339 . PMC 1255740 . PMID  16216086. 
  75. ^ OBrien SJ (19 de marzo de 2024). "El legado de un gen mágico: CCR5- ∆ 32: del descubrimiento al beneficio clínico en una generación". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 121 (12): e2321907121. doi :10.1073/pnas.2321907121. ISSN  0027-8424. PMID  38457490.
  76. ^ Klein RS (enero de 2008). "Un objetivo en movimiento: las múltiples funciones del CCR5 en enfermedades infecciosas". La revista de enfermedades infecciosas . 197 (2): 183–186. doi : 10.1086/524692 . PMID  18179384.
  77. ^ Kindberg E, Mickiene A, Ax C, Akerlind B, Vene S, Lindquist L, et al. (Enero de 2008). "Una eliminación en el gen del receptor de quimiocinas 5 (CCR5) se asocia con la encefalitis transmitida por garrapatas". La revista de enfermedades infecciosas . 197 (2): 266–269. doi : 10.1086/524709 . PMID  18179389.
  78. ^ Lim JK, Louie CY, Glaser C, Jean C, Johnson B, Johnson H, et al. (Enero de 2008). "La deficiencia genética del receptor de quimiocina CCR5 es un importante factor de riesgo de infección sintomática por el virus del Nilo Occidental: un metanálisis de 4 cohortes en la epidemia de EE. UU.". La revista de enfermedades infecciosas . 197 (2): 262–265. doi : 10.1086/524691 . PMID  18179388.
  79. ^ Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM (octubre de 2005). "El receptor de quimiocina CCR5 promueve el tráfico de leucocitos al cerebro y la supervivencia en la infección por el virus del Nilo Occidental". La Revista de Medicina Experimental . 202 (8): 1087–1098. doi :10.1084/jem.20042530. PMC 2213214 . PMID  16230476. 
  80. ^ ab Steinberger P, Andris-Widhopf J, Bühler B, Torbett BE, Barbas CF (enero de 2000). "La eliminación funcional del receptor CCR5 mediante inmunización intracelular produce células que son refractarias a la infección por VIH-1 dependiente de CCR5 y a la fusión celular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (2): 805–810. Código Bib : 2000PNAS...97..805S. doi : 10.1073/pnas.97.2.805 . PMC 15412 . PMID  10639161. 
  81. ^ Schoofs M (7 de noviembre de 2008). "Un médico, una mutación y una posible cura para el SIDA". El periodico de Wall Street . Consultado el 15 de diciembre de 2010 .
  82. ^ Agrawal L, Lu X, Qingwen J, VanHorn-Ali Z, Nicolescu IV, McDermott DH y col. (Marzo de 2004). "Papel de la proteína CCR5Delta32 en la resistencia al virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 R5, R5X4 y X4 en células CD4 + primarias". Revista de Virología . 78 (5): 2277–2287. doi :10.1128/JVI.78.5.2277-2287.2004. PMC 369216 . PMID  14963124. 
  83. ^ "Células T autólogas modificadas genéticamente en el gen CCR5 por nucleasas de dedos de zinc SB-728 para el VIH (dedos de zinc)". Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. 9 de diciembre de 2009 . Consultado el 30 de diciembre de 2009 .
  84. ^ Wade N (28 de diciembre de 2009). "Los dedos de zinc podrían ser clave para reactivar la terapia génica". Los New York Times . Consultado el 30 de diciembre de 2009 .
  85. ^ Corbyn Z (julio de 2012). "Plan lanzado para encontrar la cura del VIH". Lanceta . 380 (9838): 203–204. doi : 10.1016/s0140-6736(12)61199-4 . PMID  22826833. S2CID  34773481.
  86. ^ González G, Park S, Chen D, Armitage S, Shpall E, Behringer R (septiembre de 2011). "Identificación y frecuencia de unidades de sangre de cordón umbilical resistentes al VIH CCR5Δ32 / Δ32 de hospitales del área de Houston". Medicina del VIH . 12 (8): 481–486. doi :10.1111/j.1468-1293.2010.00911.x. PMC 4021858 . PMID  21375684. 
  87. ^ Petz LD, Burnett JC, Li H, Li S, Tonai R, Bakalinskaya M, et al. (2015). "Avances hacia la curación de la infección por VIH con trasplante de células hematopoyéticas". Células madre y clonación: avances y aplicaciones . 8 : 109-116. doi : 10.2147/SCCAA.S56050 . PMC 4524463 . PMID  26251620. 
  88. ^ Begley S (28 de noviembre de 2018). "En medio del revuelo, un científico chino defiende la creación de bebés editados genéticamente". ESTADÍSTICA .
  89. ^ Collins FS (28 de noviembre de 2018). "Declaración sobre la afirmación de los primeros bebés editados genéticamente por un investigador chino". Institutos Nacionales de Salud (NIH) . Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Otras lecturas

enlaces externos