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caja electrónica

Una caja E (caja potenciadora) es un elemento de respuesta del ADN que se encuentra en algunos eucariotas y que actúa como un sitio de unión a proteínas y se ha descubierto que regula la expresión genética en neuronas , músculos y otros tejidos. [1] Su secuencia de ADN específica, CANNTG (donde N puede ser cualquier nucleótido ), con una secuencia canónica palindrómica de CACGTG, [2] es reconocida y unida por factores de transcripción para iniciar la transcripción genética . Una vez que los factores de transcripción se unen a los promotores a través de la caja E, otras enzimas pueden unirse al promotor y facilitar la transcripción de ADN a ARNm .

Descubrimiento

La E-box fue descubierta en una colaboración entre los laboratorios de Susumu Tonegawa y Walter Gilbert en 1985 como elemento de control en el potenciador de cadenas pesadas de inmunoglobulinas . [3] [4] Descubrieron que una región de 140 pares de bases en el elemento potenciador de la transcripción específico del tejido era suficiente para diferentes niveles de mejora de la transcripción en diferentes tejidos y secuencias. Sugirieron que las proteínas producidas por tejidos específicos actuaban sobre estos potenciadores para activar conjuntos de genes durante la diferenciación celular.

En 1989, el laboratorio de David Baltimore descubrió las dos primeras proteínas de unión a la caja E , E12 y E47. [5] Estos potenciadores de inmunoglobulinas podrían unirse como heterodímeros a proteínas a través de dominios bHLH . En 1990, se descubrió otra proteína E, ITF-2A (posteriormente rebautizada como E2-2Alt), que puede unirse a potenciadores de cadenas ligeras de inmunoglobulinas . [6] Dos años más tarde, se descubrió la tercera proteína de unión a la caja E, HEB, mediante el análisis de una biblioteca de ADNc de células HeLa . [7] En 1997 se descubrió una variante de empalme del E2-2 y se descubrió que inhibía el promotor de un gen específico del músculo. [8]

Desde entonces, los investigadores han establecido que E-box afecta la transcripción genética en varios eucariotas y han encontrado factores de unión de E-box que identifican secuencias de consenso de E-box . [9] En particular, varios experimentos han demostrado que la E-box es una parte integral del circuito de retroalimentación de transcripción-traducción que comprende el reloj circadiano .

Vinculante

Las proteínas de unión a la caja E desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad transcripcional. Estas proteínas suelen contener el motivo estructural proteico básico hélice-bucle-hélice , que les permite unirse como dímeros . [10] Este motivo consta de dos hélices α anfipáticas , separadas por una pequeña secuencia de aminoácidos , que forman uno o más giros β. Las interacciones hidrófobas entre estas hélices α estabilizan la dimerización. Además, cada monómero bHLH tiene una región básica, que ayuda a mediar el reconocimiento entre el monómero bHLH y la caja E (la región básica interactúa con el surco principal del ADN ). Dependiendo del motivo del ADN ("CAGCTG" frente a "CACGTG"), la proteína bHLH tiene un conjunto diferente de residuos básicos.

Posición relativa de CTRR y E-Box

La unión de la caja E está modulada por Zn 2+ en ratones. Las regiones ricas en CT (CTRR) ubicadas aproximadamente 23 nucleótidos aguas arriba de la caja E son importantes en la unión de la caja E, la transactivación (aumento de la tasa de expresión genética) y la transcripción de los genes circadianos BMAL1 / NPAS2 y los complejos BMAL1/ CLOCK . [11]

Se considera que la especificidad de unión de diferentes cajas E es esencial para su función. Las cajas electrónicas con diferentes funciones tienen diferente número y tipo de factor de vinculación. [12]

La secuencia de consenso de la E-box suele ser CANNTG; sin embargo, existen otras cajas E de secuencias similares llamadas cajas E no canónicas. Estos incluyen, entre otros:

Papel en el reloj circadiano

El vínculo entre los genes regulados por la caja E y el reloj circadiano se descubrió en 1997, cuando Hao, Allen y Hardin (Departamento de Biología de la Universidad Texas A&M ) analizaron la ritmicidad en el gen del período ( per ) en Drosophila melanogaster . [16] Encontraron un potenciador transcripcional circadiano aguas arriba del gen per dentro de un fragmento de ADN de 69 pb. Dependiendo de los niveles de proteína PER, el potenciador impulsó altos niveles de transcripción de ARNm tanto en condiciones LD (luz-oscuridad) como DD (oscuridad constante). Se descubrió que el potenciador era necesario para la expresión genética de alto nivel , pero no para el ritmo circadiano. También funciona de forma independiente como objetivo del complejo BMAL1/CLOCK.

La caja E juega un papel importante en los genes circadianos; Hasta ahora, se han identificado nueve genes circadianos controlados por E/E'BOX: PER1 , PER2, BHLHB2 , BHLHB3 , CRY1 , DBP , Nr1d1 , Nr1d2 y RORC. [17] Como la caja E está conectada a varios genes circadianos, es posible que los genes y proteínas asociados con ella sean "puntos cruciales y vulnerables en el sistema (circadiano)". [18]

La E-box es una de las cinco principales familias de factores de transcripción asociadas con la fase circadiana y se encuentra en la mayoría de los tejidos. [19] Un total de 320 genes controlados por la caja E se encuentran en el SCN ( núcleo supraquiasmático ), hígado , aorta , suprarrenal , WAT ( tejido adiposo blanco ), cerebro , aurículas , ventrículo , corteza prefrontal , músculo esquelético , BAT ( tejido adiposo pardo ) y hueso de la calota.

Los elementos relacionados con CLOCK tipo E-box (EL-box; GGCACGAGGC) también son importantes para mantener el ritmo circadiano en genes controlados por reloj. De manera similar a la caja E, el elemento relacionado con CLOCK similar a la caja E también puede inducir la transcripción de BMAL1/CLOCK, que luego puede conducir a la expresión en otros genes que contienen caja EL (Ank, DBP, Nr1d1). [20] Sin embargo, existen diferencias entre la EL-box y la E-box normal. La supresión de DEC1 y DEC2 tiene un efecto más fuerte en E-box que en EL-box. Además, HES1, que puede unirse a una secuencia consenso diferente (CACNAG, conocida como N-box), muestra un efecto de supresión en EL-box, pero no en E-box.

Tanto las cajas E no canónicas como las secuencias similares a cajas E son cruciales para la oscilación circadiana. Investigaciones recientes sobre esto forman la hipótesis de que una caja E canónica o no canónica seguida de una secuencia similar a una caja E con un intervalo de 6 pares de bases en el medio es una combinación necesaria para la transcripción circadiana. [21] El análisis in silico también sugiere que dicho intervalo existía en otros genes conocidos controlados por el reloj.


Papel de las proteínas que se unen a las cajas E

Hay varias proteínas que se unen a la caja E y afectan la transcripción de genes.

Complejo RELOJ-ARNTL

El complejo CLOCK- ARNTL (BMAL1) es una parte integral del ciclo circadiano de los mamíferos y vital para mantener el ritmo circadiano.

Sabiendo que la unión activa la transcripción del gen per en la región promotora, los investigadores descubrieron en 2002 que DEC1 y DEC2 (factores de transcripción bHLH) reprimieron el complejo CLOCK-BMAL1 mediante interacción directa con BMAL1 y/o competencia por elementos de la caja E. Concluyeron que DEC1 y DEC2 eran reguladores del reloj molecular de los mamíferos. [22]

En 2006, Ripperger y Schibler descubrieron que la unión de este complejo a la caja E impulsaba la transcripción circadiana de DBP y las transiciones de cromatina (un cambio de cromatina a heterocromatina facultativa ). [23] Se concluyó que CLOCK regula la expresión de DBP uniéndose a motivos de caja E en regiones potenciadoras ubicadas en el primer y segundo intrones .

MYC (c-Myc, un oncogén )

MYC ( c-Myc ), un gen que codifica un factor de transcripción Myc , es importante en la regulación de la proliferación y apoptosis de células de mamíferos .

En 1991, los investigadores probaron si c-Myc podía unirse al ADN dimerizándolo en E12. Los dímeros de E6, la proteína quimérica , pudieron unirse a un elemento de la caja E (GGCCACGTGACC) que fue reconocido por otras proteínas HLH. [24] La expresión de E6 suprimió la función de c-Myc, lo que mostró un vínculo entre los dos.

En 1996, se descubrió que Myc se heterodimeriza con MAX y que este complejo heterodimérico podría unirse a la secuencia de la caja E CAC(G/A)TG y activar la transcripción. [25]

En 1998, se concluyó que la función de c-Myc depende de la activación de la transcripción de genes particulares a través de elementos de la caja E. [26]

MYOD1 (MiOD)

MyoD proviene de la familia Mrf bHLH y su función principal es la miogénesis , la formación de tejido muscular. [9] Otros miembros de esta familia incluyen myogenin , Myf5 , Myf6 , Mist1 y Nex-1.

Cuando MyoD se une al motivo CANNTG de la caja E, se inicia la diferenciación muscular y la expresión de proteínas específicas del músculo. [27] Los investigadores eliminaron varias partes de la secuencia recombinante de MyoD y concluyeron que MyoD utilizaba elementos envolventes para unir la caja E y la estructura tetraplex de la secuencia promotora del gen muscular específico de la integrina α7 y la sMtCK sarcomérica .

MyoD regula HB-EGF ( factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina ), un miembro de la familia EGF ( factor de crecimiento epidérmico ) que estimula el crecimiento y la proliferación celular. [9] Desempeña un papel en el desarrollo del carcinoma hepatocelular , el cáncer de próstata , el cáncer de mama , el cáncer de esófago y el cáncer gástrico .

MyoD también puede unirse a cajas E no canónicas de MyoG y regular su expresión. [28]

MyoG (miogenina)

MyoG pertenece a la familia de factores de transcripción MyoD. La unión de MyoG-E-Box es necesaria para la formación de sinapsis neuromuscular , ya que se ha identificado una vía de señalización de HDAC-Dach2- miogenina en la expresión de genes del músculo esquelético . [29] Se ha demostrado una disminución de la expresión de MyoG en pacientes con síntomas de atrofia muscular. [30]

También se ha demostrado que MyoG y MyoD participan en la diferenciación de mioblastos . [31] Actúan transactivando la actividad del promotor de la catepsina B e induciendo su expresión de ARNm.

TCF3 (E47)

"E47 se produce mediante E2A empalmado alternativo en exones que codifican bHLH específicos de E47" . Su función es regular la expresión y diferenciación de genes específicos de tejidos. Muchas quinasas se han asociado con E47, incluidas 3pk y MK2. Estas 2 proteínas forman un complejo con E47 y reducen su actividad transcripcional. [32] También se ha demostrado que CKII y PKA fosforilan E47 in vitro. [33] [34] [35]

Al igual que otras proteínas de unión a la caja E, E47 también se une a la secuencia CANNTG en la caja E. En ratones homocigotos con inactivación de E2A, el desarrollo de células B se detiene antes de la etapa de disposición DJ y las células B no logran madurar. [36] Se ha demostrado que E47 se une como heterodímero (con E12) [37] o como homodímero (pero más débil). [38]

Investigación reciente

Aunque se desconoce la base estructural de cómo BMAL1/CLOCK interactúa con la caja E, investigaciones recientes han demostrado que los dominios de la proteína bHLH de BMAL1/CLOCK son muy similares a otras proteínas que contienen bHLH, por ejemplo Myc/Max, que han sido cristalizadas con Cajas electrónicas. [39] Se supone que se necesitan bases específicas para soportar esta unión de alta afinidad. Además, las limitaciones de secuencia en la región alrededor de la caja E circadiana no se comprenden completamente: se cree que es necesario, pero no suficiente, que las cajas E estén espaciadas aleatoriamente entre sí en la secuencia genética para que se produzca la transcripción circadiana. . Investigaciones recientes relacionadas con la E-box han tenido como objetivo tratar de encontrar más proteínas de unión, así como descubrir más mecanismos para inhibir la unión.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing descubrieron que la amplitud de FBXL3 (caja F/proteína repetida rica en leucina) se expresa a través de una caja E. [40] Estudiaron ratones con deficiencia de FBXL3 y descubrieron que regula los bucles de retroalimentación en los ritmos circadianos al afectar la duración del período circadiano.

Un estudio publicado el 4 de abril de 2013 por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard encontró que los nucleótidos a cada lado de una caja E influyen en qué factores de transcripción pueden unirse a la propia caja E. [41] Estos nucleótidos determinan la disposición espacial tridimensional de la cadena de ADN y restringen el tamaño de los factores de transcripción de unión . El estudio también encontró diferencias en los patrones de unión entre cadenas in vivo e in vitro .

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