Una célula dendrítica ( CD ) es una célula presentadora de antígenos (también conocida como célula accesoria ) del sistema inmunitario de los mamíferos . La función principal de una CD es procesar el material antigénico y presentarlo en la superficie celular a las células T del sistema inmunitario. Actúan como mensajeros entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo . [1]
Las células dendríticas están presentes en los tejidos que están en contacto con el ambiente externo del cuerpo, como la piel (donde hay un tipo de célula dendrítica especializada llamada célula de Langerhans ), y el revestimiento interno de la nariz , los pulmones , el estómago y los intestinos . También se pueden encontrar en estado inmaduro y maduro en la sangre . Una vez activadas, migran a los ganglios linfáticos , donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y dar forma a la respuesta inmunitaria adaptativa. En ciertas etapas de desarrollo desarrollan proyecciones ramificadas, las dendritas , que dan a la célula su nombre (δένδρον o déndron significa 'árbol' en griego). Si bien son similares en apariencia a las dendritas de las neuronas , estas son estructuras distintas de ellas. Las células dendríticas inmaduras también se denominan células veladas , ya que poseen grandes 'velos' citoplasmáticos en lugar de dendritas. [ cita requerida ]
Las células dendríticas fueron descritas por primera vez por Paul Langerhans (de ahí el nombre de células de Langerhans ) a finales del siglo XIX. El término células dendríticas fue acuñado en 1973 por Ralph M. Steinman y Zanvil A. Cohn . [2] Por descubrir el papel central de las células dendríticas en la respuesta inmunitaria adaptativa, [3] Steinman recibió el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica en 2007 [4] y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011. [5]
La morfología de las células dendríticas da como resultado una relación superficie-volumen muy grande, es decir, la célula dendrítica tiene una superficie muy grande en comparación con el volumen celular total.
La división más común de las células dendríticas es células dendríticas convencionales (también conocidas como células dendríticas mieloides ) frente a células dendríticas plasmocitoides (probablemente de linaje linfoide ), como se describe en la siguiente tabla:
Los marcadores BDCA-2 , BDCA-3 y BDCA-4 se pueden utilizar para discriminar entre los tipos. [10]
Las células dendríticas foliculares ( FDC) son probablemente de origen mesenquimal en lugar de hematopoyético y no expresan MHC de clase II , pero se denominan así porque están ubicadas en folículos linfoides y tienen largos procesos "dendríticos" .
Las células dendríticas de la sangre se identifican y enumeran típicamente mediante citometría de flujo . Se han definido tres tipos de células dendríticas en la sangre humana: las células dendríticas mieloides CD1c+, las células dendríticas mieloides CD141 + y las células dendríticas plasmocitoides CD303 +. Esta representa la nomenclatura propuesta por el comité de nomenclatura de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas . [11] Las células dendríticas que circulan en la sangre no tienen todas las características típicas de sus contrapartes en el tejido, es decir, son menos maduras y no tienen dendritas. Aún así, pueden realizar funciones complejas que incluyen la producción de quimiocinas (en las células dendríticas mieloides CD1c+), la presentación cruzada (en las células dendríticas mieloides CD141+) y la producción de IFNalfa (en las células dendríticas plasmocitoides CD303+).
En algunos aspectos, las células dendríticas cultivadas in vitro no muestran el mismo comportamiento o capacidad que las células dendríticas aisladas ex vivo . No obstante, se las suele utilizar para la investigación, ya que siguen estando mucho más disponibles que las células dendríticas genuinas.
Las células dendríticas se derivan de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea (HSC). Estas células progenitoras inicialmente se transforman en células dendríticas inmaduras. Estas células se caracterizan por una alta actividad endocítica y un bajo potencial de activación de células T. Las células dendríticas inmaduras constantemente muestrean el entorno circundante en busca de patógenos como virus y bacterias . Esto se hace a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR). Los TLR reconocen firmas químicas específicas que se encuentran en subconjuntos de patógenos. Las células dendríticas inmaduras también pueden fagocitar pequeñas cantidades de membrana de células vivas propias, en un proceso llamado mordisqueo. Una vez que han entrado en contacto con un antígeno presentable, se activan en células dendríticas maduras y comienzan a migrar a un ganglio linfático . Las células dendríticas inmaduras fagocitan patógenos y degradan sus proteínas en pequeños trozos y, al madurar, presentan esos fragmentos en su superficie celular utilizando moléculas MHC . Simultáneamente, regulan positivamente los receptores de la superficie celular que actúan como correceptores en la activación de las células T, como CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) y CD40 , mejorando en gran medida su capacidad para activar las células T. También regulan positivamente CCR7 , un receptor quimiotáctico que induce a la célula dendrítica a viajar a través del torrente sanguíneo hasta el bazo o a través del sistema linfático hasta un ganglio linfático . Aquí actúan como células presentadoras de antígenos : activan las células T colaboradoras y las células T asesinas, así como las células B, presentándoles antígenos derivados del patógeno, junto con señales coestimuladoras no específicas del antígeno. Las células dendríticas también pueden inducir tolerancia de las células T (falta de respuesta). Ciertos receptores de lectina de tipo C (CLR) en la superficie de las células dendríticas, algunos de los cuales funcionan como PRR, ayudan a indicar a las células dendríticas cuándo es apropiado inducir la tolerancia inmunitaria en lugar de la activación de los linfocitos. [13]
Cada linfocito T colaborador es específico para un antígeno en particular. Solo las células presentadoras de antígenos profesionales (APC: macrófagos, linfocitos B y células dendríticas) pueden activar un linfocito T colaborador en reposo cuando se presenta el antígeno correspondiente. Sin embargo, en órganos no linfoides, los macrófagos y las células B solo pueden activar las células T de memoria [ cita requerida ] mientras que las células dendríticas pueden activar tanto las células T de memoria como las vírgenes , y son las más potentes de todas las células presentadoras de antígeno. En el ganglio linfático y los órganos linfoides secundarios, las tres APC pueden activar las células T vírgenes. Mientras que las células dendríticas maduras pueden activar las células T CD8 + vírgenes específicas del antígeno , la formación de células T de memoria CD8 + requiere la interacción de las células dendríticas con las células T colaboradoras CD4 + . [14] Esta ayuda de las células T CD4 + activa adicionalmente las células dendríticas maduras y las autoriza (empodera) para inducir eficientemente las células T de memoria CD8 + , que también pueden expandirse una segunda vez. [14] [15] Para esta activación de CD8+, parece ser necesaria la interacción concurrente de los tres tipos de células, es decir, las células T auxiliares CD4 + , las células T CD8 + y las células dendríticas. [15]
Como se mencionó anteriormente, las mDC probablemente surgen de monocitos , glóbulos blancos que circulan en el cuerpo y, dependiendo de la señal correcta, pueden convertirse en células dendríticas o macrófagos . Los monocitos a su vez se forman a partir de células madre en la médula ósea . Las células dendríticas derivadas de monocitos se pueden generar in vitro a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC). La siembra de PBMC en un matraz de cultivo de tejidos permite la adherencia de los monocitos. El tratamiento de estos monocitos con interleucina 4 (IL-4) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) conduce a la diferenciación a células dendríticas inmaduras (iDC) en aproximadamente una semana. El tratamiento posterior con factor de necrosis tumoral (TNF) diferencia aún más las iDC en células dendríticas maduras. Los monocitos pueden ser inducidos a diferenciarse en células dendríticas por un péptido propio Ep1.B derivado de la apolipoproteína E. [16] Se trata principalmente de células dendríticas plasmocitoides tolerogénicas . [17]
En ratones, se ha estimado que las células dendríticas se reponen a partir de la sangre a una velocidad de 4000 células por hora y experimentan un número limitado de divisiones durante su residencia en el bazo durante 10 a 14 días. [18]
La génesis y el desarrollo exactos de los diferentes tipos y subconjuntos de células dendríticas y su interrelación se entienden sólo marginalmente en este momento [ ¿cuándo? ] , ya que las células dendríticas son tan raras y difíciles de aislar que sólo en los últimos años se han convertido en objeto de investigación enfocada. Los antígenos de superficie distintivos que caracterizan a las células dendríticas sólo se conocieron a partir del año 2000; antes de eso, los investigadores tenían que trabajar con un "cóctel" de varios antígenos que, utilizados en combinación, dan como resultado el aislamiento de células con características exclusivas de las células dendríticas. [ cita requerida ]
Las células dendríticas están en constante comunicación con otras células del organismo. Esta comunicación puede adoptar la forma de contacto directo célula-célula basado en la interacción de proteínas de la superficie celular. Un ejemplo de ello es la interacción de las proteínas de membrana de la familia B7 de la célula dendrítica con el CD28 presente en el linfocito . Sin embargo, la interacción célula-célula también puede tener lugar a distancia a través de las citocinas . [ cita requerida ]
Por ejemplo, estimular células dendríticas in vivo con extractos microbianos hace que las células dendríticas comiencen rápidamente a producir IL-12 . [19] La IL-12 es una señal que ayuda a enviar células T CD4 vírgenes hacia un fenotipo Th1 . La consecuencia final es la preparación y activación del sistema inmunológico para el ataque contra los antígenos que la célula dendrítica presenta en su superficie. Sin embargo, existen diferencias en las citocinas producidas dependiendo del tipo de célula dendrítica. Las DC plasmocitoides tienen la capacidad de producir enormes cantidades de IFN tipo 1 , que reclutan más macrófagos activados para permitir la fagocitosis. [20]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es un tipo raro de cáncer mieloide en el que las pDC malignas se infiltran en la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central y otros tejidos. Por lo general, la enfermedad se presenta con lesiones cutáneas (p. ej., nódulos, tumores, pápulas , parches similares a hematomas y/o úlceras) que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [21] Esta presentación puede ir acompañada de infiltraciones de cPC en otros tejidos para dar lugar a ganglios linfáticos inflamados , agrandamiento del hígado, agrandamiento del bazo, síntomas de disfunción del sistema nervioso central y anomalías similares en los senos, los ojos, los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal, los huesos, los senos nasales, los oídos y/o los testículos. [22] La enfermedad también puede presentarse como una leucemia pDC , es decir, niveles aumentados de pDC malignos en sangre (es decir, >2% de células nucleadas) y médula ósea y evidencia (es decir, citopenias ) de insuficiencia de la médula ósea . [22] La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas tiene una alta tasa de recurrencia después de los tratamientos iniciales con varios regímenes de quimioterapia . En consecuencia, la enfermedad tiene un pronóstico general malo y se están estudiando regímenes farmacológicos quimioterapéuticos y novedosos para mejorar la situación. [23]
El VIH , que causa el SIDA , puede unirse a las células dendríticas a través de varios receptores expresados en la célula. El ejemplo mejor estudiado es DC-SIGN (generalmente en el subconjunto 1 de MDC, pero también en otros subconjuntos bajo ciertas condiciones; dado que no todos los subconjuntos de células dendríticas expresan DC-SIGN, su papel exacto en la transmisión sexual del VIH-1 no está claro) [ cita requerida ] . Cuando la célula dendrítica absorbe el VIH y luego viaja al ganglio linfático, el virus puede transferirse a las células T CD4+ auxiliares, [24] lo que contribuye al desarrollo de la infección. Esta infección de células dendríticas por el VIH explica un mecanismo por el cual el virus podría persistir después de una HAART prolongada . [ cita requerida ]
Muchos otros virus, como el virus del SARS , parecen utilizar DC-SIGN para "hacer autostop" hasta sus células diana. [25] Sin embargo, la mayor parte del trabajo sobre la unión del virus a las células que expresan DC-SIGN se ha realizado utilizando células derivadas in vitro, como las moDC. El papel fisiológico de DC-SIGN in vivo es más difícil de determinar.
Las células dendríticas no suelen ser abundantes en los sitios tumorales, pero se ha asociado una mayor densidad de poblaciones de células dendríticas con un mejor resultado clínico, lo que sugiere que estas células pueden participar en el control de la progresión del cáncer. [26] [27] Se ha descubierto que los cánceres de pulmón incluyen cuatro subconjuntos diferentes de células dendríticas: tres subconjuntos de células dendríticas clásicas y un subconjunto de células dendríticas plasmocitoides. [28] Al menos algunos de estos subconjuntos de células dendríticas pueden activar las células T auxiliares CD4+ y las células T citotóxicas CD8+ , que son células inmunes que también pueden suprimir el crecimiento tumoral . En modelos experimentales, también se ha demostrado que las células dendríticas contribuyen al éxito de las inmunoterapias contra el cáncer, por ejemplo, con el bloqueador del punto de control inmunológico anti-PD-1. [29] [30]
También se sabe que la función alterada de las células dendríticas desempeña un papel importante o incluso clave en las alergias y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso y las enfermedades inflamatorias del intestino ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ). [31] [32] [33]
Lo anterior se aplica a los seres humanos. En otros organismos, la función de las células dendríticas puede variar ligeramente. Sin embargo, la función principal de las células dendríticas tal como se las conoce hasta la fecha es siempre la de actuar como centinela inmunitario. Examinan el cuerpo y recopilan información relevante para el sistema inmunitario, y luego pueden instruir y dirigir los brazos adaptativos para que respondan a los desafíos.
Además, se ha identificado un precursor inmediato de las células dendríticas mieloides y linfoides del bazo. [34] Este precursor, denominado pre-DC, carece de expresión superficial de MHC clase II y es distinto de los monocitos, que principalmente dan lugar a DC en tejidos no linfoides.
También se han encontrado células dendríticas en tortugas. [35]
Se han encontrado células dendríticas en la trucha arcoíris ( Oncorhynchus mykiss ) y el pez cebra ( Danio rerio ), pero su función aún no se comprende completamente [36].
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