La síntesis de anillos de oxazolina está bien establecida y, en general, se lleva a cabo mediante la ciclización de un alcohol de 2-amino con cualquiera de varios grupos funcionales adecuados. En el caso de las bis(oxazolinas), la síntesis se logra de manera más conveniente utilizando materiales de partida bifuncionales; ya que esto permite que ambos anillos se produzcan a la vez. De los materiales adecuados, los compuestos dicarboxílicos o dinitrilos son los más comúnmente disponibles y, por lo tanto, la mayoría de los ligandos de bis(oxazolina) se producen a partir de estos materiales.
Parte del éxito de los motivos BOX y PyBOX reside en su conveniente síntesis en un solo paso a partir de malononitrilo y ácido dipicolínico , que están disponibles comercialmente a bajo costo. La quiralidad se introduce con los aminoalcoholes, ya que estos se preparan a partir de aminoácidos y, por lo tanto, son quirales (por ejemplo, valinol ).
Por otra parte, la unión de dos puntos en un ácido de Lewis que lleva el ligando PyBOX tridentado meridionalmente daría como resultado un complejo piramidal cuadrado . Un estudio que utilizó (benciloxi)acetaldehído como electrófilo mostró que el resultado estereoquímico es consistente con la unión del oxígeno del carbonilo ecuatorialmente y la unión del oxígeno del éter axialmente. [9]
Los complejos metálicos que incorporan ligandos de bis(oxazolina) son eficaces para una amplia gama de transformaciones catalíticas asimétricas y han sido objeto de numerosas revisiones bibliográficas. [10] [11] [12] El carácter neutro de las bis(oxazolinas) las hace muy adecuadas para su uso con metales nobles , siendo particularmente comunes los complejos de cobre. [11] Sus aplicaciones más importantes y de uso más común son en reacciones de formación de enlaces carbono-carbono.
Reacciones de formación de enlaces carbono-carbono
Los ligandos de oxazolina se utilizaron por primera vez para la catálisis asimétrica en 1984 cuando Brunner et al. mostraron un solo ejemplo, junto con varias bases de Schiff , como eficaces para la ciclopropanación enantioselectiva de carbenoides . [19] Las bases de Schiff eran ligandos destacados en ese momento, habiendo sido utilizadas por Ryōji Noyori durante el descubrimiento de la catálisis asimétrica en 1968 [20] (por la que él y William S. Knowles serían posteriormente galardonados con el Premio Nobel de Química ). El trabajo de Brunner estuvo influenciado por el de Tadatoshi Aratani, que había trabajado con Noyori, [21] antes de publicar una serie de artículos sobre la ciclopropanación enantioselectiva utilizando bases de Schiff. [22] [23] [24]
En este primer uso, el ligando de oxazolina tuvo un rendimiento deficiente, dando un ee de 4,9% en comparación con el 65,6% de uno de los ligandos de base de Schiff. Sin embargo, Brunner volvió a investigar los ligandos de oxazolina durante la investigación sobre la monofenilación de dioles, lo que condujo al desarrollo de ligandos de oxazolina de piridina quirales, que lograron ee de 30,2% en 1986 [25] y 45% en 1989. [26] En el mismo año, Andreas Pfaltz et al. informaron el uso de ligandos semicorrina C 2 -simétricos para ciclopropanaciones de carbenoides enantioselectivas, logrando resultados impresionantes con ee de entre 92-97%. [27] Se hizo referencia tanto al trabajo de Brunner como al de Aratani, sin embargo, el diseño de los ligandos también se basó en gran medida en su trabajo anterior con varios macrociclos . [28] Sin embargo, una desventaja de estos ligandos era que requerían una síntesis de varios pasos con un rendimiento general bajo de aproximadamente el 30%.
El trabajo de Brunner condujo al desarrollo de las primeras bisoxazolinas por Nishiyama et al., quienes sintetizaron los primeros ligandos PyBox en 1989. Estos ligandos se utilizaron en la hidrosililación de cetonas; logrando ee de hasta 93% [16] Los primeros ligandos BOX fueron informados un año después por Masamune et al. [13] y se utilizaron por primera vez en reacciones de ciclopropanación de carbenoides catalizadas por cobre; logrando ee de hasta 99% con cargas molares de 1%. Este fue un resultado notable para la época y generó un interés significativo en el motivo BOX. Como la síntesis de anillos de 2-oxazolina ya estaba bien establecida en este momento (revisiones de la literatura en 1949 [29] y 1971 [30] ), la investigación avanzó rápidamente, y los artículos de los nuevos grupos se publicaron en un año. [31] [32] y artículos de revisión que se publicaron en 1996. [33] Hoy en día existe una cantidad considerable de ligandos de bis(oxazolina); estructuralmente, estos todavía se basan en gran medida en los motivos clásicos BOX y PyBOX, sin embargo, también incluyen una serie de estructuras alternativas, como compuestos quirales axiales . [34] [35]
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