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Glucurónido de bilirrubina

El glucurónido de bilirrubina es un intermediario de reacción soluble en agua durante el proceso de conjugación de la bilirrubina indirecta . [1] El glucurónido de bilirrubina en sí pertenece a la categoría de bilirrubina conjugada junto con el diglucurónido de bilirrubina . [2] Sin embargo, solo este último se excreta principalmente en la bilis en el entorno normal. [2] [3] [4] [5] [1]

Una vez que los macrófagos detectan y fagocitan los glóbulos rojos gastados que contienen hemoglobina , [6] la bilirrubina no conjugada se descarga de los macrófagos al plasma sanguíneo. [7] [8] Muy a menudo, la bilirrubina no conjugada libre e insoluble en agua que tiene un enlace hidrofílico interno [ 9 ] se unirá a la albúmina y, en mucho menor grado, a la lipoproteína de alta densidad para disminuir su hidrofobicidad y limitar la probabilidad de contacto innecesario con otros tejidos [1] [9] y evitar que la bilirrubina en el espacio vascular atraviese el espacio extravascular, incluido el cerebro , y termine aumentando la filtración glomerular . [9] Sin embargo, todavía hay una pequeña porción de bilirrubina indirecta que permanece libre de unión. [9] La bilirrubina libre no conjugada puede intoxicar el cerebro . [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Finalmente, la albúmina conduce la bilirrubina indirecta al hígado . [1] [9] En el sinusoide hepático , la albúmina se disocia con la bilirrubina indirecta y regresa a la circulación mientras que el hepatocito transfiere la bilirrubina indirecta a la ligandina y el glucurónido conjuga la bilirrubina indirecta en el retículo endoplasmático al interrumpir el enlace de hidrógeno interno de la bilirrubina no conjugada , que es lo que hace que la bilirrubina indirecta tenga la propiedad de vida eterna de semieliminación e insoluble en agua, [20] [9] [1] [21] [22] y al unirle dos moléculas de ácido glucurónico en un proceso de dos pasos. [23] La reacción es una transferencia de dos grupos de ácido glucurónico, incluido el ácido glucurónico UDP, secuencialmente a los grupos de ácido propiónico de la bilirrubina, catalizada principalmente por UGT1A1 . [23] [24] [5] En mayor detalle sobre esta reacción, una fracción glucuronosilo se conjuga a una de las cadenas laterales del ácido propiónico , ubicada en los carbonos C8 y C12 de los dos anillos de pirrol centrales de la bilirrubina. [25]

Cuando el primer paso se realiza completamente, el sustrato glucurónido de bilirrubina (también conocido como mono- glucurónido [26] ) nace en esta etapa y es soluble en agua y se excreta fácilmente en la bilis . [24] [9] Posteriormente, siempre que tenga éxito el segundo paso de unión del otro ácido glucurónico (oficialmente llamado "re- glucuronidado " [26] ), el sustrato glucurónido de bilirrubina se convertirá en di- glucurónido de bilirrubina (8,12-diglucurónido [26] ) y se excretará en los canalículos biliares a través de C-MOAT [nota 1] [27] [28] [29] [30] y MRP2 [5] [31] como bilis humana normal junto con una pequeña cantidad de bilirrubina no conjugada, hasta solo el 1 al 4 por ciento de los pigmentos totales en la bilis normal. [9] [32] Esto significa que hasta el 96%-99% de la bilirrubina en la bilis está conjugada. [9] [1]

Normalmente, sólo una pequeña cantidad de bilirrubina conjugada se escapa a la circulación general. [1] Sin embargo, en el contexto de una enfermedad hepática grave , una cantidad significativamente mayor de bilirrubina conjugada se filtrará a la circulación y luego se disolverá en la sangre [nota 2] y, por lo tanto, se filtrará por el riñón , y sólo una parte de la bilirrubina conjugada filtrada se reabsorberá en los túbulos renales , el resto estará presente en la orina, lo que la hará de color oscuro. [1] [3]

Importancia clínica

La importancia clínica del glucurónido de bilirrubina está relacionada con muchas enfermedades. Los fármacos que inhiben las actividades de los componentes que intervienen en el metabolismo de la bilirrubina pueden dar lugar a la acumulación de bilirrubina en la sangre. [5] En comparación, la conjugación de algunos fármacos también suele verse afectada si el hígado no puede metabolizar normalmente la bilirrubina indirecta. [5]

Renal

Cuando se detecta la excreción de glucurónido de bilirrubina por el riñón en la orina a través de un examen de orina, significa que hay una cantidad notable de bilirrubina conjugada presente y circulando en la sangre. [3]

Síndrome de Dubin-Johnson

En el síndrome de Dubin-Johnson , la excreción biliar alterada de glucurónido de bilirrubina se debe a una mutación en la proteína canalicular de resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2) . Un hígado con pigmentación oscura se debe a metabolitos de epinefrina polimerizados , no a la bilirrubina. [33]

Insuficiencia hepática o hepatitis

Si es el hígado el que no puede transferir eficazmente la bilirrubina indirecta a glucurónido de bilirrubina y luego a diglucurónido de bilirrubina, la consecuencia será hiperbilirrubinemia o ictericia intrahepática (o hepatocelular) . [3]

Además, la hiperbilirrubinemia no conjugada surge cuando los componentes del hígado transfieren la bilirrubina indirecta a glucurónido de bilirrubina a un ritmo más lento del que deberían. [3] Esta afección se asocia con una disminución de la captación de bilirrubina en los hepatocitos ( síndrome de Rotor [34] ) o con una unión defectuosa a las proteínas intracelulares. [3]

De manera similar, la hiperbilirrubinemia conjugada surge en caso de que los componentes del hígado tengan dificultad para convertir el glucurónido de bilirrubina en diglucurónido de bilirrubina. [3] Nótese que el bloqueo del conducto biliar también puede conducir a hiperbilirrubinemia conjugada , pero la fisiopatología es el reflujo de diglucurónido de bilirrubina con poca bilirrubina indirecta y glucurónido de bilirrubina desde el conducto biliar a través del hígado hasta el plasma sanguíneo. [3] [35] Estas condiciones están asociadas con una unión proteica intracelular defectuosa (por segunda vez) o una secreción alterada en los canalículos biliares ( síndrome de Dubin-Johnson [34] ). [3]

La insuficiencia hepática y la hepatitis son las causas más etiológicas de la hiperbilirrubinemia de origen hepático . [3] En caso de hiperbilirrubinemia debida a un bloqueo de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos , por ejemplo, cálculos biliares , se denomina ictericia poshepática (u obstructiva) . [3]

La concentración de bilirrubina no es un indicador temprano sensible de enfermedades hepáticas , ya que el hígado puede haber reservado su capacidad de eliminación de bilirrubina para ahorrar energía y liberar la capacidad previamente reservada cuando se encuentra con un aumento repentino de bilirrubina no conjugada. [36] En resumen, todavía existe la posibilidad de que un hígado enfermo se deshaga del exceso de bilirrubina no conjugada en el plasma sanguíneo, mostrando un nivel de bilirrubina total que está dentro del rango de referencia normal. [36]

Enfermedad de Crigler Najjar

En la enfermedad de Crigler Najjar , existe una deficiencia hereditaria de glucuronil transferasa que da como resultado la aparición de altas concentraciones de bilirrubina no conjugada en el plasma. [3] Además, los afectados pueden desarrollar kernicterus (depósitos de pigmento en el cerebro) que puede causar degeneración nerviosa . [3]

Síndrome de Gilbert

En el síndrome de Gilbert , la actividad de la glucuronil transferasa se reduce aproximadamente en un 70%, lo que conduce a una leve acumulación de bilirrubina no conjugada en el plasma. [3]

Ictericia neonatal

Al nacer, los bebés no desarrollan suficiente capacidad para conjugar la bilirrubina. [37] Entre el 8% y el 11% de los neonatos desarrollarán hiperbilirrubinemia en la primera semana de sus vidas. [37] [19]

Ictericia hemolítica

En la ictericia debida a hemólisis (ictericia prehepática o hemolítica ), la fisiopatología es que la sobreproducción de bilirrubina a partir de la hemólisis extravascular o intravascular supera la capacidad del hígado para excretarla. [3] La bilirrubina presente en el plasma está en gran parte no conjugada en este contexto, ya que no ha sido captada ni conjugada por el hígado. [3] En este caso, la bilirrubina sérica total aumenta mientras que la proporción de bilirrubina directa a bilirrubina indirecta permanece en 96 a 4, ya que hasta el 96%-99% de la bilirrubina en la bilis está conjugada, como se mencionó anteriormente. [9] [1]

Daño cerebral

Aunque existen algunos estudios que han demostrado una correlación inversa entre el nivel de bilirrubina sérica y la prevalencia de enfermedad coronaria isquémica , [38] mortalidad por cáncer , [39] o cáncer colorrectal [40] en la población general, no se han demostrado los beneficios potenciales de la función quimiopreventiva de la bilirrubina y sus relaciones causales. [40] [9] [10] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [ citas excesivas ]

Notas

  1. ^ C-MOAT se encuentra en la membrana canalicular dentro de la región apical del hepatocito. [27]
  2. ^ Porque la bilirrubina conjugada es soluble en agua y también lo es en la sangre. [3]

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  2. ^ El síndrome de Dubin-Johnson se asocia con la incapacidad de los hepatocitos para secretar bilirrubina conjugada después de que se haya formado.
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