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Bedaquilina

La bedaquilina , que se vende bajo la marca Sirturo , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la tuberculosis activa . [1] En concreto, se utiliza para tratar la tuberculosis resistente a múltiples fármacos junto con otros medicamentos para la tuberculosis . [1] [8] [9] Se toma por vía oral . [3]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dolores articulares , dolores de cabeza y dolor en el pecho. [1] Los efectos secundarios graves incluyen prolongación del intervalo QT , disfunción hepática y un mayor riesgo de muerte. [1] Si bien no se ha encontrado daño durante el embarazo , no se ha estudiado bien en esta población. [10] Está en la clase de medicamentos antimicobacterianos diarilquinolina . [1] Funciona bloqueando la capacidad de M. tuberculosis para producir adenosina 5'-trifosfato (ATP). [1] 

La bedaquilina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2012. [1] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11]

Usos médicos

Su uso fue aprobado en diciembre de 2012 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para su uso en el tratamiento de la tuberculosis (TB), como parte de una aprobación acelerada de vía rápida , para su uso solo en casos de tuberculosis multirresistente y la tuberculosis ampliamente resistente a los fármacos más resistentes . [12]

A partir de 2013 , tanto la Organización Mundial de la Salud (OMS) como los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos recomiendan (provisionalmente) que la bedaquilina se reserve para personas con tuberculosis resistente a múltiples fármacos cuando no se pueda diseñar un régimen recomendado de otro modo. [13] [14] [ necesita actualización ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de la bedaquilina en los estudios fueron náuseas, dolor en las articulaciones y el pecho, y dolor de cabeza. El fármaco también tiene una advertencia de recuadro negro por un mayor riesgo de muerte y arritmias , ya que puede prolongar el intervalo QT al bloquear el canal hERG . [15] Todas las personas que toman bedaquilina deben ser monitoreadas con un ECG basal y repetido . [3] Si una persona tiene un QTcF de >  500  ms o una arritmia ventricular significativa, se debe suspender la bedaquilina y otros fármacos que prolongan el intervalo QT. [ cita requerida ]

Existe una considerable controversia sobre la aprobación del fármaco, ya que uno de los estudios más amplios hasta la fecha tuvo más muertes en el grupo que recibió bedaquilina que en los que recibieron placebo. [16] Se produjeron diez muertes en el grupo de bedaquilina de 79, mientras que dos se produjeron en el grupo placebo, de 81. [17] De las 10 muertes con bedaquilina, una se debió a un accidente automovilístico, cinco se juzgaron como debidas a la progresión de la tuberculosis subyacente y tres ocurrieron mucho después de que la persona hubiera dejado de recibir bedaquilina. [16] Sin embargo, todavía existe una preocupación significativa por la mayor mortalidad en las personas tratadas con bedaquilina, lo que lleva a la recomendación de limitar su uso a situaciones en las que no se puede construir un régimen de cuatro medicamentos de otra manera, limitar el uso con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT y la colocación de una advertencia de recuadro negro prominente . [16] [18]

Interacciones farmacológicas

La bedaquilina no debe administrarse junto con otros fármacos que sean inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 , la enzima hepática responsable del metabolismo oxidativo del fármaco. [3] La administración conjunta con rifampicina , un inductor potente del CYP3A4, produce una disminución del 52 % del AUC del fármaco. Esto reduce la exposición del organismo al fármaco y disminuye el efecto antibacteriano. La administración conjunta con ketoconazol , un inhibidor potente del CYP3A4, produce un aumento del 22 % del AUC y, potencialmente, un aumento de la tasa de efectos adversos experimentados. [3]

Mecanismo de acción

La bedaquilina bloquea la bomba de protones de la ATP sintasa de las micobacterias. [19] Es el primer miembro de una clase de fármacos llamados diarilquinolinas . [19] La bedaquilina es bactericida. [19] La producción de ATP es necesaria para la producción de energía celular y su pérdida conduce a la inhibición del crecimiento micobacteriano en cuestión de horas después de la adición de bedaquilina. [20] El inicio de la muerte celular micobacteriana inducida por bedaquilina no ocurre hasta varios días después del tratamiento, pero, no obstante, mata de manera constante a partir de entonces. [20]

Resistencia

La parte específica de la ATP sintasa afectada por la bedaquilina es la subunidad c, que está codificada por el gen atpE. Las mutaciones en atpE pueden provocar resistencia. Las mutaciones en las bombas de eflujo de fármacos también se han relacionado con la resistencia. [21]

Historia

La bedaquilina se describió por primera vez en 2004 en la reunión de la Conferencia Intercientífica sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia ( ICAAC ), después de que el fármaco hubiera estado en desarrollo durante más de siete años. [22] Fue descubierto por un equipo dirigido por Koen Andries en Janssen Pharmaceutica . [23]

La bedaquilina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2012. [1]

Es fabricado por Johnson & Johnson (J&J), que buscó la aprobación acelerada del fármaco, un tipo de aprobación temporal para enfermedades que carecen de otras opciones de tratamiento viables. [24] Al obtener la aprobación para un fármaco que trata una enfermedad desatendida, J&J ahora puede solicitar una revisión acelerada de la FDA de un fármaco futuro. [25]

Cuando fue aprobado por la FDA en diciembre de 2012, fue el primer medicamento nuevo para la tuberculosis en más de cuarenta años. [26] [27]

En 2016, la OMS fue criticada por recomendarlo como medicamento esencial. [28]

El director del programa de tuberculosis de la OMS ha señalado que Janssen donará  bedaquilina por valor de 30 millones de dólares (30.000 tratamientos) a lo largo de un período de cuatro años. [29]

En 2023, la oficina de patentes india rechazó una solicitud para extender la patente de bedaquilina hasta 2027. [30] Se suponía que la patente expiraría en julio de 2023, pero las prácticas de " perennización " de J&J no permitirán la distribución de genéricos en varios países gravemente afectados por la tuberculosis. [31]

En julio de 2023, el programa Alto a la Tuberculosis de la OMS y Johnson & Johnson llegaron a un acuerdo que permite que el Servicio Farmacéutico Mundial de la Alianza Alto a la Tuberculosis produzca bedaquilina genérica para la mayoría de los países de ingresos bajos y medios. [32]

En julio de 2024, la Oficina de Patentes de la India rechazó la solicitud de Johnson & Johnson para una versión pediátrica de bedaquilina, allanando el camino para alternativas genéricas más asequibles, reduciendo potencialmente los costos del tratamiento en un 80% más allá del vencimiento de la patente principal en julio de 2023. [33]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

El costo por seis meses es de aproximadamente US$900 en países de bajos ingresos, US$3.000 en países de ingresos medios y US$30.000 en países de ingresos altos. [34]

El sector público invirtió entre 455 y 747  millones de dólares en el desarrollo de la bedaquilina. Se cree que esta cantidad es entre 1,6 y 5,1 veces más de lo que invirtió el propietario, Janssen Biotech  (se estima que entre 90 y 240 millones de dólares). Si se capitalizan y se ajustan al riesgo, estos costos ascienden a 647-1.201  millones de dólares y 292-772  millones de dólares, respectivamente. [35]

Investigación

Los experimentos in vitro han indicado que la bedaquilina también puede dirigirse a la ATP sintasa mitocondrial de células malignas de mamíferos y reducir la tasa de metástasis . [36]

La bedaquilina se ha estudiado en estudios de fase IIb para el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos, mientras que los estudios de fase III están actualmente en curso. [18] Se ha demostrado que mejora las tasas de curación de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos con frotis positivo, aunque con cierta preocupación por el aumento de las tasas de mortalidad. [17]

Estudios pequeños también han examinado su uso como terapia de rescate para infecciones micobacterianas no tuberculosas . [18]

Es un componente del tratamiento combinado experimental BPaMZ (bedaquilina + pretomanida + moxifloxacino + pirazinamida ). [37] [38]

Referencias

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