La señalización autocrina es una forma de señalización celular en la que una célula secreta una hormona o mensajero químico (llamado agente autocrino) que se une a los receptores autocrinos de esa misma célula, lo que provoca cambios en la célula. [1] Esto puede contrastarse con la señalización paracrina , la señalización intracrina o la señalización endocrina clásica .
Un ejemplo de agente autocrino es la citocina interleucina-1 presente en los monocitos . Cuando la interleucina-1 se produce en respuesta a estímulos externos, puede unirse a los receptores de la superficie celular en la misma célula que la produjo. [ cita requerida ]
Otro ejemplo se da en los linfocitos T activados , es decir, cuando se induce la maduración de una célula T mediante la unión a un complejo péptido : MHC en una célula presentadora de antígeno profesional y mediante la señal coestimuladora B7 : CD28 . Tras la activación, los receptores de IL-2 de "baja afinidad" son reemplazados por receptores de IL-2 de "alta afinidad" que consisten en cadenas α, β y γ. La célula libera entonces IL-2, que se une a sus propios nuevos receptores de IL-2, lo que provoca la autoestimulación y, en última instancia, una población monoclonal de células T. Estas células T pueden entonces continuar realizando funciones efectoras como la activación de macrófagos , la activación de células B y la citotoxicidad mediada por células . [ cita requerida ]
El desarrollo de tumores es un proceso complejo que requiere división celular , crecimiento y supervivencia. Un método utilizado por los tumores para aumentar el crecimiento y la supervivencia es mediante la producción autocrina de factores de crecimiento y supervivencia. La señalización autocrina desempeña un papel fundamental en la activación del cáncer y también en el suministro de señales de crecimiento autosostenido a los tumores. [ cita requerida ]
Normalmente, la vía de señalización de Wnt conduce a la estabilización de β-catenina a través de la inactivación de un complejo proteico que contiene los supresores tumorales APC y Axin . Este complejo de destrucción normalmente desencadena la fosforilación de β-catenina , induciendo su degradación. La desregulación de la vía de señalización autocrina de Wnt a través de mutaciones en APC y Axin se ha relacionado con la activación de varios tipos de cáncer humano . [2] [3] Las alteraciones genéticas que conducen a la desregulación de la vía autocrina de Wnt dan como resultado la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y otras vías, lo que a su vez contribuye a la proliferación de células tumorales. En el cáncer colorrectal , por ejemplo, las mutaciones en APC, axin o β-catenina promueven la estabilización de β-catenina y la transcripción de genes que codifican proteínas asociadas al cáncer . Además, en el cáncer de mama humano , la interferencia con la vía de señalización desregulada de Wnt reduce la proliferación y la supervivencia del cáncer. Estos hallazgos sugieren que la interferencia con la señalización de Wnt a nivel de ligando-receptor puede mejorar la eficacia de las terapias contra el cáncer. [3]
La interleucina 6 (acrónimo: IL-6) es una citocina que es importante para muchos aspectos de la biología celular , incluidas las respuestas inmunitarias , la supervivencia celular , la apoptosis y la proliferación . [4] Varios estudios han destacado la importancia de la señalización autocrina de IL-6 en los cánceres de pulmón y de mama. Por ejemplo, un grupo encontró una correlación positiva entre la STAT3 fosforilada en tirosina activada de forma persistente (pSTAT3), que se encuentra en el 50 % de los adenocarcinomas de pulmón, y la IL-6. Investigaciones posteriores revelaron que el EGFR mutante podría activar la vía oncogénica STAT3 a través de la señalización autocrina de IL-6 regulada al alza. [5]
De manera similar, la sobreexpresión de HER2 ocurre en aproximadamente una cuarta parte de los cánceres de mama y se correlaciona con un mal pronóstico. Investigaciones recientes revelaron que la secreción de IL-6 inducida por la sobreexpresión de HER2 activó STAT3 y alteró la expresión génica, lo que resultó en un ciclo autocrino de expresión de IL-6/STAT3. Los modelos in vivo de cánceres de mama con sobreexpresión de HER2, tanto en ratones como en humanos, dependían críticamente de esta vía de señalización HER2-IL-6-STAT3. [6] Otro grupo descubrió que los altos niveles séricos de IL-6 se correlacionaban con un mal pronóstico en los tumores de cáncer de mama. Su investigación mostró que la señalización autocrina de IL-6 inducía características malignas en mamosferas que expresaban Notch-3. [7]
Un estudio demuestra cómo la producción autocrina de la citocina IL-7 mediada por la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) puede estar involucrada en el desarrollo oncogénico de la LLA-T y ofrece nuevos conocimientos sobre la propagación de la LLA-T. [8]
Otro agente involucrado en la señalización autocrina del cáncer es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF, producido por las células de carcinoma, actúa a través de la señalización paracrina en las células endoteliales y a través de la señalización autocrina en las células de carcinoma. [9] La evidencia muestra que el VEGF autocrino está involucrado en dos aspectos principales del carcinoma invasivo: supervivencia y migración. Además, se demostró que la progresión tumoral selecciona células que dependen del VEGF, lo que desafía la creencia de que el papel del VEGF en el cáncer se limita a la angiogénesis . En cambio, esta investigación sugiere que las terapias dirigidas al receptor del VEGF pueden perjudicar la supervivencia y la invasión del cáncer, así como la angiogénesis. [9] [10]
La metástasis es una de las principales causas de muerte por cáncer y faltan estrategias para prevenir o detener la invasión. Un estudio mostró que la señalización autocrina del PDGFR desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) in vitro, que se sabe que se correlaciona bien con la metástasis in vivo. Los autores demostraron que el potencial metastásico de las células epiteliales mamarias oncogénicas requería un circuito de señalización autocrina PDGF/PDGFR, y que la cooperación de la señalización autocrina del PDGFR con la oncogénica era necesaria para la supervivencia durante la EMT. La señalización autocrina del PDGFR también contribuye al mantenimiento de la EMT, posiblemente a través de la activación de STAT1 y otras vías distintas. Además, la expresión de PDGFRα y -β se correlacionó con el comportamiento invasivo en carcinomas mamarios humanos. [11] Esto indica las numerosas vías a través de las cuales la señalización autocrina puede regular los procesos metastásicos en un tumor.
El creciente conocimiento sobre el mecanismo de la señalización autocrina en la progresión del cáncer ha revelado nuevos enfoques para el tratamiento terapéutico. Por ejemplo, la señalización autocrina de Wnt podría proporcionar un nuevo objetivo para la intervención terapéutica mediante antagonistas de Wnt u otras moléculas que interfieren con las interacciones ligando - receptor de la vía Wnt. [2] [3] Además, la producción de VEGF-A y la activación de VEGFR-2 en la superficie de las células de cáncer de mama indican la presencia de un bucle de señalización autocrina distinto que permite a las células de cáncer de mama promover su propio crecimiento y supervivencia mediante la fosforilación y activación de VEGFR-2. Este bucle autocrino es otro ejemplo de un objetivo terapéutico atractivo . [9]
En los cánceres de mama con sobreexpresión de HER2, la relación de señalización HER2–IL-6–STAT3 podría ser el objetivo para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. [6] Los inhibidores de la quinasa HER2, como el lapatinib, también han demostrado eficacia clínica en los cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 al interrumpir un ciclo autocrino mediado por neuregulina-1 (NRG1). [12]
En el caso de la señalización de PDGFR, la sobreexpresión de un PDGFR dominante negativo o la aplicación del fármaco contra el cáncer STI571 son dos enfoques que se están explorando para interferir terapéuticamente con la metástasis en ratones. [11]
Además, se pueden desarrollar fármacos que activen la señalización autocrina en las células cancerosas que de otro modo no se produciría. Por ejemplo, se ha demostrado que un mimético de molécula pequeña de Smac /Diablo que contrarresta la inhibición de la apoptosis mejora la apoptosis causada por fármacos quimioterapéuticos a través del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) secretado de forma autocrina . En respuesta a la señalización autocrina del TNFα, el mimético de Smac promueve la formación de un complejo activador de la caspasa-8 dependiente de RIPK1, lo que conduce a la apoptosis. [13]
Estudios recientes han informado sobre la capacidad de las células cancerosas resistentes a los fármacos para adquirir señales mitogénicas de circuitos autocrinos previamente desatendidos, lo que provoca la recurrencia del tumor.
Por ejemplo, a pesar de la expresión generalizada de receptores de factores de crecimiento epidérmico (EGFR) y ligandos de la familia EGF en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los inhibidores de la tirosina quinasa específicos de EGFR, como el gefitinib, han demostrado un éxito terapéutico limitado. Se propone que esta resistencia se debe a que las vías de señalización de crecimiento autocrino distintas del EGFR están activas en las células de CPCNP. El perfil de expresión genética reveló la prevalencia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) específicos y receptores de FGF en las líneas celulares de CPCNP, y se encontró que FGF2, FGF9 y sus receptores abarcan un bucle autocrino de factores de crecimiento que está activo en un subconjunto de líneas celulares de CPCNP resistentes al gefitinib. [14]
En el cáncer de mama, la adquisición de resistencia al tamoxifeno es otro problema terapéutico importante. Se ha demostrado que la fosforilación de STAT3 y la expresión de RANTES aumentan en respuesta al tamoxifeno en células de cáncer de mama humano. En un estudio reciente, un grupo demostró que STAT3 y RANTES contribuyen al mantenimiento de la resistencia a los fármacos mediante la regulación positiva de las señales antiapoptóticas y la inhibición de la escisión de la caspasa . Estos mecanismos de señalización autocrina de STAT3-RANTES sugieren una nueva estrategia para el tratamiento de pacientes con tumores resistentes al tamoxifeno. [15]