La autoadministración es, en su sentido médico , el proceso por el cual un sujeto se administra a sí mismo una sustancia farmacológica . Un ejemplo clínico de esto es la "autoinyección" subcutánea de insulina por parte de un paciente diabético .
En la experimentación con animales , la autoadministración es una forma de condicionamiento operante en la que la recompensa es una droga. Esta droga puede administrarse de forma remota a través de una vía intravenosa implantada o una inyección intracerebroventricular. La autoadministración de drogas supuestamente adictivas se considera uno de los modelos experimentales más válidos para investigar la conducta de búsqueda y consumo de drogas. Cuanto mayor sea la frecuencia con la que un animal de prueba emite la conducta operante, más gratificante (y adictiva ) se considera la sustancia de prueba. La autoadministración de drogas adictivas se ha estudiado utilizando humanos, [1] primates no humanos, [2] ratones, [3] invertebrados como hormigas y, más comúnmente, ratas.
La autoadministración de heroína y cocaína se utiliza para evaluar los posibles efectos de las drogas en la reducción de la conducta de consumo de drogas, especialmente la reanudación de la búsqueda de drogas después de la extinción . Las drogas con este efecto pueden ser útiles para tratar a las personas con adicción a las drogas, ayudándolas a establecer la abstinencia o reduciendo su probabilidad de recaer en el consumo de sustancias después de un período de abstinencia.
En un modelo destacado de autoadministración desarrollado por George Koob , se permite a las ratas autoadministrarse cocaína durante una hora cada día (acceso breve) o seis horas cada día (acceso prolongado). Los animales a los que se les permite autoadministrarse durante seis horas al día muestran un comportamiento que se cree que se asemeja a la dependencia de la cocaína, como un aumento de la dosis total ingerida durante cada sesión y un aumento de la dosis ingerida cuando la cocaína está disponible por primera vez. [4]
El paradigma conductual de la "autoadministración" sirve como modelo conductual animal de la patología humana de la adicción. Durante la tarea, los sujetos animales son condicionados operantemente a realizar una acción, típicamente presionar una palanca, para recibir una droga. El refuerzo (a través del uso de la droga) ocurre si el sujeto realiza la conducta deseada. La dosificación de la droga en los estudios de autoadministración depende de la respuesta. Este es un elemento importante para crear un modelo de enfermedad de la adicción a las drogas en humanos porque la administración de drogas independiente de la respuesta está asociada con un aumento de la toxicidad y diferentes efectos neurobiológicos, neuroquímicos y conductuales. [5] En resumen, los efectos de la dosificación de drogas dependiente de la respuesta difieren en gran medida de la dosificación de drogas independiente de la respuesta y los estudios de autoadministración capturan adecuadamente esta distinción.
Ya a mediados del siglo XX, los investigadores han estudiado el impulso de los animales a consumir sustancias adictivas para comprender mejor los procesos adictivos humanos. Spragg fue uno de los primeros investigadores en crear un modelo de morfinismo crónico en un chimpancé para explorar el papel del condicionamiento operante en relación con la dependencia de una droga. Cuando se les privaba tanto de comida como de morfina, los chimpancés intentaban repetidamente buscar la droga de su elección, llegando incluso a arrastrar físicamente al experimentador a la habitación donde se encontraban la morfina y las jeringas. [6] Weeks (1962) publicó un relato del primer uso real del paradigma de autoadministración intravenosa en un estudio que tenía como objetivo modelar la adicción a la morfina en ratas sin ataduras. Por primera vez, una sustancia adictiva sirvió como reforzador operante y las ratas se autoadministraron morfina hasta la saciedad en patrones de respuesta estereotipados. [7]
La comunidad científica adoptó rápidamente el paradigma de la autoadministración como un medio conductual para examinar los procesos adictivos y lo adaptó a los primates no humanos. Thompson y Schuster (1964) estudiaron las propiedades de refuerzo relativas de la morfina en monos rhesus inmovilizados mediante autoadministración intravenosa. Se observaron cambios significativos en la respuesta a otros tipos de reforzadores (es decir, comida, evitación de descargas) en sujetos dependientes de drogas. [8] En 1969, Deneau, Yanagita y Seevers proporcionaron a los monos macacos acceso libre a una variedad de sustancias adictivas para investigar si los primates no humanos iniciarían voluntariamente la autoadministración de estas sustancias. El inicio y el mantenimiento de la autoadministración produjeron dependencia y toxicidad en los monos, aproximándose así más a aspectos importantes de la adicción a las drogas en humanos y permitiendo el primero de los estudios de autoadministración modernos. [9]
El procedimiento de probar la eficacia de un agente farmacológico como reforzador pronto se convertiría en un ensayo estándar. La mayoría de las veces, los estudios se realizaban en primates no humanos para identificar el potencial adictivo, como lo requiere el proceso de desarrollo de fármacos. En 1983, Collins et al. publicaron un artículo de referencia en el que se expuso a ratas a una batería de 27 sustancias psicoactivas. El equipo comparó las tasas de autoadministración de la droga de prueba con las tasas de autoadministración de vehículos salinos. Si los animales se autoadministraban a una tasa significativamente mayor que los vehículos, la droga se consideraba un reforzador activo con potencial adictivo. Con pocas excepciones, la propensión al abuso observada en ratas fue paralela a la observada en investigaciones anteriores en monos. A la luz de estas similitudes entre los diferentes modelos animales, se identificó que el potencial adictivo de las sustancias psicoactivas podría investigarse utilizando ratas en lugar de primates no humanos. [10]
El condicionamiento operante representa el paradigma conductual que subyace a los estudios de autoadministración. Aunque no siempre es obligatorio, los sujetos pueden ser entrenados previamente para realizar alguna acción, como presionar una palanca o tocarse la nariz para recibir una recompensa de comida o agua (en condiciones de restricción de comida o agua, respectivamente). Después de este entrenamiento inicial, el reforzador se reemplaza por una droga de prueba que se administrará por uno de los siguientes métodos: oral, inhalación, intracerebral, intravenosa. La cateterización intravenosa es la más utilizada porque maximiza la biodisponibilidad y tiene un inicio de acción rápido, aunque es inapropiada para drogas que se toman por vía oral, como el alcohol. Los humanos que sufren adicción a menudo recurren al uso intravenoso de drogas por razones similares, por lo que esta vía de administración aumenta la validez aparente del constructo. [11]
Al presentar el fármaco al sujeto, se podrían manipular una serie de variables experimentales para probar hipótesis:
Tanto los seres humanos como los animales adaptan la velocidad y la cantidad de infusiones de drogas para mantener niveles estables de recompensa en la sangre, como la cocaína. Una dosis diluida de cocaína se administra por vía intravenosa a un ritmo más rápido que una dosis concentrada de cocaína. [13]
Refuerzo continuo: una única respuesta operante desencadena la administración de una única dosis del reforzador. A cada respuesta operante que produzca una dosis de reforzador puede seguir un período de pausa; durante este período, la palanca utilizada en el entrenamiento puede retraerse impidiendo que el animal realice más respuestas. Alternativamente, las respuestas operantes no producirán la administración del fármaco, lo que permitirá que surtan efecto las inyecciones anteriores. Además, los períodos de pausa también ayudan a evitar que los sujetos se sobredosifiquen durante los experimentos de autoadministración. Los estudios de proporción fija requieren un número predefinido de respuestas operantes para administrar una unidad del reforzador. Los programas de refuerzo de proporción fija estándar incluyen FR5 y FR10, que requieren 5 y 10 respuestas operantes para administrar una unidad de reforzador, respectivamente. Los programas de refuerzo de proporción progresiva utilizan un aumento multiplicativo en el número de respuestas operantes necesarias para administrar una unidad del reforzador. Por ejemplo, los ensayos sucesivos pueden requerir 5 respuestas operantes por unidad de recompensa, luego 10 respuestas por unidad de recompensa, luego 15, y así sucesivamente. El número de respuestas operantes requeridas por unidad de reforzador puede modificarse después de cada ensayo, cada sesión o cualquier otro período de tiempo definido por el experimentador. Los programas de refuerzo de proporción progresiva proporcionan información sobre el grado en que un agente farmacológico está reforzando hasta el punto de ruptura. El punto de ruptura es el número de respuestas operantes en el que el sujeto deja de participar en la autoadministración, definido por un período de tiempo entre las respuestas operantes (generalmente hasta una hora). Los programas de intervalo fijo (IF) requieren que transcurra una cantidad de tiempo determinada entre las infusiones del fármaco, independientemente del número de veces que se realice la respuesta deseada. Este período "refractario" puede evitar que el animal tome una sobredosis de un fármaco. Los programas de refuerzo de intervalo variable (IV) son idénticos a los programas IF, excepto que la cantidad de tiempo entre las respuestas operantes reforzadas varía, lo que hace que sea más difícil para el animal predecir cuándo se administrará el fármaco.
Los programas de refuerzo de segundo orden se basan en programas de refuerzo básicos al introducir un estímulo condicionado que previamente se ha emparejado con el reforzador (como la iluminación de una luz). Los programas de segundo orden se construyen a partir de dos programas más simples; la finalización del primer programa da como resultado la presentación de una versión abreviada del estímulo condicionado; luego de completar un intervalo fijo, se administra la droga, junto con el estímulo condicionado de duración completa. Los programas de segundo orden dan como resultado una tasa muy alta de respuesta operante cuando la presentación del reforzador condicionado se convierte en reforzante por derecho propio. Los beneficios de este programa incluyen la capacidad de investigar la motivación para buscar la droga, sin la interferencia de los propios efectos farmacológicos de la droga, mantener un alto nivel de respuesta con relativamente pocas infusiones de droga, menor riesgo de sobredosis autoadministrada y validez externa para poblaciones humanas donde el contexto ambiental puede proporcionar un fuerte efecto reforzante para el uso de drogas. [14]
La extinción implica la interrupción de un reforzador particular en respuesta a una conducta operante, como reemplazar una infusión de fármaco reforzante por un vehículo salino. Cuando el elemento reforzante del paradigma operante ya no está presente, una reducción gradual de las respuestas operantes da como resultado el cese final o la “extinción” de la conducta operante. La reinstauración es la restauración de la conducta operante para adquirir un reforzador, a menudo desencadenada por eventos/señales externos o la exposición al reforzador original en sí. La reinstauración se puede dividir en algunas categorías generales:
Reinstauración inducida por fármacos: la exposición a un fármaco reforzante tras la extinción de la conducta operante de búsqueda de fármacos puede a menudo restablecer la búsqueda de fármacos, e incluso puede ocurrir cuando el nuevo fármaco de exposición es diferente del reforzador original. Se cree que esto está fuertemente vinculado a la sensibilización a los fármacos [15] Reinstauración inducida por señales: las señales ambientales asociadas a la administración de fármacos pueden desencadenar la reinstauración de la droga al actuar como estímulos condicionados, incluso durante la abstinencia de la droga [16]
1. El entorno ambiental, así como el comportamiento o las acciones asociadas a las drogas, pueden funcionar como señales ambientales.
2. Reanimación inducida por estrés: en muchos casos, un factor estresante puede reanimar la búsqueda de la droga en un animal abstinente de la misma. Esto puede incluir (pero no se limita a) factores estresantes agudos como la descarga eléctrica en las patas o el estrés por derrota social. En muchos casos, parece que el estrés social puede potenciar la reanimación de la droga con tanta fuerza como la exposición a la droga en sí [17]
Los experimentos de autoadministración en animales se realizan normalmente en cámaras de condicionamiento operante estándar adaptadas para los catéteres utilizados para administrar un fármaco por vía intravenosa. El catéter se asegura al animal mediante un arnés o placa posterior y se ata a una correa protectora que se extiende hacia arriba a través de un orificio en la parte superior de una cámara, donde se conecta a un pivote giratorio en un brazo mecánico que permite al sujeto moverse libremente. La cámara alberga dos palancas: una cuya depresión da como resultado la administración de un fármaco, la otra cuya depresión no hace nada. La actividad en estas palancas se puede utilizar para medir la administración del fármaco (a través de la actividad en la palanca inductora del fármaco), así como los cambios en el comportamiento no específico que reflejan los efectos a corto y largo plazo del fármaco (a través de la actividad en la palanca no inductora). El catéter intravenoso estéril utilizado para administrar el fármaco en el torrente sanguíneo del sujeto suele estar compuesto de plástico flexible, tubo de silastic y malla de nailon colocados por vía subcutánea. [19] Está conectado a una bomba mecánica que se puede calibrar para administrar una cantidad específica de fármaco al presionar una de las palancas de la cámara. Se requieren otras modificaciones de la cámara si el medicamento se va a administrar por vía oral o por inhalación, como contenedores de líquido o un mecanismo de distribución de aerosol. [20] [21]
Los estudios de autoadministración se han considerado durante mucho tiempo el “estándar” en la investigación de la adicción utilizando modelos tanto animales como humanos. Realizar estudios de autoadministración en modelos animales proporciona un nivel mucho mayor de flexibilidad experimental que en humanos porque investigar los efectos de nuevos tratamientos farmacológicos plantea significativamente menos barreras éticas y prácticas. En 1999, Pilla y colegas publicaron en Nature un estudio que documentaba la eficacia de un agonista D3 parcial (BP-897) en la reducción del ansia de cocaína inducida por señales ambientales y la vulnerabilidad a la recaída. [22] Un aspecto interesante de este estudio fue el uso de programas de refuerzo de segundo orden para identificar una disociación en los efectos de BP-897 en el sentido de que el fármaco inhibe la búsqueda de cocaína inducida por señales ambientales pero no tiene un efecto de refuerzo primario. Esta última condición es importante para cualquier agente farmacológico que se utilice en el tratamiento de la adicción: los fármacos utilizados para tratar la adicción deben ser menos reforzantes que el fármaco cuya adicción tratan y, óptimamente, no deben tener efectos de refuerzo. [23]
Un estudio de 2010 publicado en Nature mostró una regulación positiva del microARN-212 en el cuerpo estriado dorsal de ratas expuestas previamente a la cocaína durante períodos prolongados. [24] Los animales infectados con un vector viral que sobreexpresaba miR-212 en el cuerpo estriado dorsal produjeron los mismos niveles iniciales de ingesta de cocaína; sin embargo, el consumo de droga disminuyó progresivamente a medida que aumentaba la exposición neta a la cocaína. Los autores del estudio notaron que los animales infectados con el virus exhibieron una respuesta operante disminuida durante el período de espera posterior a la infusión y propusieron que esto demostraba una reducción en el comportamiento de búsqueda compulsiva de la droga. (Hollander et al. ) El miR-212 actúa a través de Raf1 para mejorar la respuesta de CREB; se sabe que CREB-TORC regula negativamente los efectos de refuerzo de la cocaína. (Hollander et al. ) Este estudio proporciona un ejemplo (miR-212, debido a su amplificación de CREB) de un estudio de autoadministración que puede proporcionar posibles objetivos terapéuticos para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Uno de los avances más importantes que surgen de los estudios de autoadministración proviene de un modelo de comportamiento para la adicción en animales. [25] Este modelo se basa en la observación de tres fenómenos separados para clasificar a una rata como "adicta": 1) Persistencia en la búsqueda de la droga : depende de los intentos de las ratas de obtener la droga durante los períodos de descanso o de no descanso en el aparato de autoadministración. 2) Resistencia al castigo : medida por cuánto mantienen las ratas las tasas de autoadministración cuando la infusión de cocaína se combina con una descarga eléctrica. 3) Motivación por la droga : medida por el punto de ruptura en el refuerzo de razón progresiva.
Los investigadores utilizaron una prueba adicional para respaldar aún más la clasificación de una rata como "adicta" midiendo las tasas de recaída durante los paradigmas de reincorporación. Se informa que los drogadictos humanos recaen a una tasa de >90%, medida a partir del diagnóstico inicial. Las ratas que respondieron a tasas altas después de algún tipo de reincorporación inducida por señales podrían considerarse propensas a recaer. Este modelo proporcionó un avance importante para el método de autoadministración porque permite que los modelos animales se aproximen mejor a los aspectos fisiológicos y conductuales de la adicción a las drogas en humanos.
Los experimentos de autoadministración también pueden combinarse con métodos como la electrofisiología in vitro o la biología molecular para comprender los efectos de la adicción en los circuitos neuronales. Los estudios de autoadministración han permitido a los investigadores localizar una asombrosa cantidad de cambios en la señalización cerebral que ocurren en la adicción. [26] Un ejemplo de un estudio de este tipo implicó examinar la plasticidad sináptica en ratas que experimentaban el cambio de comportamiento hacia la adicción. [27] Utilizando los criterios para clasificar a las ratas como "adictas" o "no adictas" propuestos por Deroche-Gamonet et al., se encontró que las ratas adictas muestran un deterioro prolongado y persistente en la depresión a largo plazo dependiente de mGluR2/3. A pesar de la exposición al mismo paradigma de autoadministración, las ratas de control recuperaron esta forma de plasticidad sináptica. Los autores del estudio proponen una explicación importante para sus resultados, ya que esta pérdida específica de plasticidad durante un período prolongado es responsable de la pérdida progresiva del uso controlado de drogas. Esto representa un mecanismo molecular potencial por el cual los adictos podrían diferenciarse de los no adictos y experimentar procesos de aprendizaje patológico durante el desarrollo de la adicción.
Al igual que los estudios con animales, los experimentos humanos que combinan estudios de autoadministración con técnicas neurocientíficas adicionales brindan una perspectiva única sobre la enfermedad de la adicción. Los estudios de autoadministración humana han ganado impulso con el uso generalizado de la tecnología fMRI para medir las señales BOLD. Las imágenes cerebrales combinadas con estudios de autoadministración humana con el laboratorio han llevado al desarrollo de un modelo de tres etapas del neurocircuito humano de la adicción: atracón/intoxicación, preocupación/anticipación y abstinencia/efecto negativo. [28] Koob, Lloyd y Mason revisaron los modelos de laboratorio que se aproximan a cada etapa del modelo de adicción humana. La fase de atracón-intoxicación tradicionalmente se ha modelado por la autoadministración de drogas o alcohol; los efectos psicológicos de la adicción podrían modelarse por la mayor motivación para la autoadministración observada en animales dependientes de drogas. Los estudios de autoadministración modelan hábilmente los efectos somáticos de la adicción, pero muchos de los efectos más nocivos relacionados con la adicción a las drogas pueden considerarse de naturaleza psicológica. Modelos como el publicado por Deroche-Gamonet y sus colegas en 2004 se aproximan mejor a los efectos de la adicción sobre la fisiología y la psicología, pero los modelos animales están inherentemente limitados en su capacidad para reproducir el comportamiento humano.
El uso de la metodología de autoadministración para modelar la adicción a las drogas en humanos proporciona una visión poderosa de los efectos fisiológicos y conductuales de la enfermedad. Si bien los experimentos de autoadministración en humanos o animales plantean cada uno barreras únicas para comprender por completo la adicción, la comunidad científica continúa invirtiendo una gran cantidad de esfuerzo en ambas áreas de investigación con la esperanza de mejorar la comprensión y el tratamiento de la adicción.