La atresia folicular se refiere al proceso en el que un folículo no logra desarrollarse, impidiendo así que ovule y libere un óvulo. [1] Es una progresión normal y natural que ocurre a medida que los ovarios de los mamíferos envejecen. Aproximadamente el 1% de los folículos de los ovarios de los mamíferos experimentan ovulación y el 99% restante de los folículos atraviesan atresia folicular a medida que pasan por las fases de crecimiento. En resumen, la atresia folicular es un proceso que conduce a la pérdida folicular y de ovocitos, y cualquier alteración o pérdida de funcionalidad de este proceso puede conducir a muchas otras afecciones. [2]
Los ovarios son el lugar de desarrollo y descomposición de los folículos ováricos que secretan hormonas y ovocitos. Los ovocitos son óvulos inmaduros y están rodeados por células de la granulosa y células de la teca internas y externas . [3] Los ovocitos luego pueden madurar dentro del folículo a través de la meiosis. En las humanas con ovarios, este proceso se produce de forma continua, ya que nacen con un número finito de folículos (entre 500.000-1.000.000 de folículos), y alrededor del 99% de los folículos sufren atresia. [4] Sólo un folículo será lo suficientemente maduro como para liberar un óvulo y podrá ser fertilizado. [5] Por lo general, alrededor de 20 folículos maduran cada mes, pero solo se ovula un folículo; el folículo del que se liberó el ovocito se convierte en el cuerpo lúteo . El cuerpo lúteo es la última etapa del ciclo de vida de los folículos ováricos. Tiene un papel importante en la secreción de estrógeno y progesterona para preparar el cuerpo para la concepción. Si no se produce la concepción, se desprende y se conoce como corpus albicans. [6] Se ha observado que este mecanismo es importante para regular y mantener un sistema reproductivo saludable en los mamíferos.
La atresia folicular ocurre a lo largo de todas las etapas del desarrollo folicular, hasta que la reserva folicular se agota por completo. [7] El agotamiento de la reserva folicular ocurre en la menopausia , que generalmente ocurre alrededor de los 51 años en humanos con ovarios. La dramática disminución de los niveles de estrógeno y progesterona que es característica de la menopausia es causada por atresia folicular. La descomposición de los folículos les impide liberar hormonas como el estrógeno. Los niveles de progesterona también disminuyen durante la menopausia porque sin folículos no se desarrolla el cuerpo lúteo , que es la principal fuente de niveles circulantes de progesterona en los seres humanos. [8]
La atresia es un proceso apoptótico complejo controlado hormonalmente que depende predominantemente de la apoptosis de las células de la granulosa. La atresia folicular es inhibida por la hormona estimulante del folículo (FSH), que promueve el desarrollo del folículo. [9] Una vez que el folículo se ha desarrollado, secreta estrógeno, que en niveles altos disminuye las secreciones de FSH. [10] La apoptosis de las células de la granulosa se considera el mecanismo subyacente de la atresia folicular y se ha asociado con cinco sistemas de ligando-receptor involucrados en la muerte celular: [3] [11] [12] [13] [14]
La apoptosis de las células de la granulosa es promovida por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), aunque el mecanismo de cómo ocurre no está claro. [dieciséis]
El antígeno Fas, una proteína receptora de la superficie celular , que se expresa en las células de la granulosa, media señales que inducen la apoptosis al unirse al ligando Fas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la atresia folicular. [17] La falta de un ligando de Fas / sistema receptor de Fas funcional se ha relacionado con un desarrollo anormal de los folículos y un mayor número de folículos secundarios como resultado de la incapacidad de inducir la apoptosis. [18]
El ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ) activa la caspasa 3 (CASP3), que a su vez interactúa con las caspasas 6, 7, 8, 9 y 10 para inducir la apoptosis en las células de la granulosa. [19]
Además, dos proteínas inhibidoras intracelulares, la proteína inhibidora celular FLICE de forma corta (cFLIPS) y de forma larga (cFLIPL), que se expresan fuertemente en las células de la granulosa, pueden actuar como factores antiapoptóticos. [11]
Se ha estudiado que la hormona antimülleriana (AMH) es un regulador clave en los ovarios humanos que inhibe la atresia folicular. Se ha demostrado que la AMH reduce el crecimiento de los folículos y su regulación positiva propone una vía fisiopatológica potencial en el síndrome de ovario poliquístico. [20] El uso de comparadores indirectos para derivar esta hipótesis y la exploración de diferentes poblaciones de pacientes, como personas con síndrome de ovario poliquístico (SOP), ayudan a respaldar la hipótesis de que la AMH puede ser un regulador clave en la inhibición de la atresia folicular. [20] [21]
Se ha propuesto que niveles elevados de óxido de nitrógeno en ratas pueden prevenir la atresia del folículo ovárico, mientras que niveles reducidos tienen el efecto contrario. [22]
A partir del estudio de las vacas lecheras se han identificado dos formas de atresia folicular: antral y basal.
La atresia folicular antral se caracteriza por la apoptosis de las células de la granulosa dentro de las capas antrales de la membrana de la granulosa y, a veces, dentro del propio antro . Durante este proceso se puede observar la presencia de núcleos picnóticos en las capas antrales de la membrana. [23] La apoptosis asegura que el folículo se elimine sin desencadenar una respuesta inflamatoria. [24] La atresia folicular antral no causa daño a las células de la granulosa basal. Este tipo de atresia folicular suele considerarse la forma clásica y más comúnmente observada. En la mayoría de las especies, ocurre durante todo el desarrollo folicular y se observa universalmente en folículos grandes (>5 mm de diámetro). [24]
La atresia folicular basal se caracteriza por la destrucción de las células de la granulosa en la capa basal de la membrana de la granulosa. A menudo se han observado macrófagos que penetran la lámina basal durante este tipo de atresia folicular. Estos macrófagos fagocitan las células de la granulosa basal. También se puede observar un aumento de la deposición de colágeno en la capa de teca del folículo. [23] La atresia folicular basal no causa daño a las células de la granulosa antral. Esta forma de atresia folicular sólo se ha observado en folículos pequeños de vacas lecheras (<5 mm de diámetro) y no se ha informado en ninguna otra especie. [24]
Es necesario someterse a atresia folicular para que los mamíferos mantengan un sistema reproductivo saludable. Los ovarios de los mamíferos ovulan aproximadamente el 1% de los folículos y los folículos restantes pueden sufrir atresia a medida que avanzan por las fases de crecimiento. [2] Sin embargo, los trastornos en la regulación de la descomposición y generación de los folículos pueden conducir a diversas patologías:
La insuficiencia ovárica prematura (FOP) (también llamada insuficiencia ovárica prematura ) es la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años debido a una disfunción folicular como la atresia folicular acelerada. [25] La FOP puede presentarse con características y síntomas como pérdida de la menstruación durante al menos 4 meses y también aumento de la concentración sérica de hormona estimulante del folículo (FSH) (mayor o igual a 40 UI/L). [26] Puede haber muchas causas de POF, que van desde trastornos genéticos hasta cirugía, radioterapia y exposición a tóxicos ambientales. La atresia folicular acelerada debida a defectos cromosómicos y genómicos representa hasta la mitad de todos los casos de FOP. Por ejemplo, el síndrome de X frágil , el síndrome de Turner y diversas enfermedades autosómicas como la galactosemia se han relacionado con deficiencias foliculares. También se ha descubierto que fumar aumenta la atresia folicular y provoca insuficiencia ovárica prematura. [27] Algunos de los efectos a corto plazo de la POF son sofocos, latidos cardíacos irregulares/ palpitaciones , sudores nocturnos, síntomas urogenitales y dolores de cabeza; Algunas de las consecuencias a más largo plazo de la FOP son osteoporosis , infertilidad, enfermedades cardiovasculares y posible muerte prematura. [26]
Cuando un folículo ovárico no sufre atresia y no libera un óvulo, puede crecer hasta formar un quiste. [28] Esto puede deberse a una sobreproducción de FSH o un suministro inadecuado de LH. La mayoría de los quistes foliculares son inofensivos y se resuelven por sí solos en varios meses. Sin embargo, en raras ocasiones un quiste crece hasta alcanzar un tamaño muy grande (más de 7 cm), causa dolor abdominal o se rompe, en cuyo caso pueden ser necesarios analgésicos o cirugía de emergencia. Si el quiste dura más de unos pocos meses, un médico puede recomendar la extirpación quirúrgica o pruebas para determinar si es canceroso. La ecografía es un método común para visualizar un quiste para determinar el tratamiento.
El cáncer de ovario es muy prevalente entre los seres humanos que tienen ovarios y provoca muchas muertes en los Estados Unidos. [29] Dado que la FSH inhibe la atresia folicular, la sobreproducción de FSH puede provocar una formación excesiva de folículos y un mayor riesgo de cáncer de ovario. [30]
La incapacidad de regular la apoptosis de las células de la granulosa y sufrir atresia folicular, debido a la sobreexpresión de ciertos genes, se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres relacionados con hormonas (como los tumores de células de la granulosa ) y con la quimiorresistencia en modelos de ratón. [31] [32]
Según la teoría de las gonadotropinas, también se ha planteado la hipótesis de que el agotamiento folicular asociado con una atresia folicular incesante es una etiología potencial del cáncer de ovario, debido a un aumento de las gonadotropinas séricas. Esto conduce a un ambiente inflamatorio que promueve el recambio celular y el desarrollo de tumores. [33]
El cáncer de ovario se caracteriza por algunos síntomas generalizados como hinchazón o hinchazón en el abdomen, dolor pélvico , síntomas gastrointestinales (es decir, pérdida de apetito, náuseas, estreñimiento y pérdida de peso inesperada). [34] Muchas personas a las que se les diagnostica cáncer de ovario también informan que se sienten muy llenas rápidamente y muchas de ellas tienen una sensación de hinchazón continua e inesperada en el abdomen. [35]
El síndrome de ovario poliquístico, o SOP, afecta entre el 6% y el 12% de los seres humanos con ovarios en edad reproductiva en los Estados Unidos y es una de las causas comunes de infertilidad femenina . [36] El mecanismo del síndrome de ovario poliquístico se desconoce, pero es multifactorial. Se ha observado que ciertos genes relacionados con la producción de esteroides y hormonas androgénicas pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad en los individuos, factores ambientales como la resistencia a la insulina y la obesidad, y la transmisión de genética de parientes de primer grado. [37]
El diagnóstico de SOP se basa en el cumplimiento de dos de los tres criterios clínicos basados en los Criterios de Rotterdam: anovulación crónica (el óvulo no se libera del ovario durante el ciclo menstrual), hiperandrogenismo (aumento de los niveles de hormonas andrógenas, como la testosterona) y grandes número de quistes ováricos. [37] Los síntomas y características del síndrome de ovario poliquístico incluyen períodos irregulares o ausencia de períodos, exceso de vello corporal o adelgazamiento del cabello, aumento de peso y acné.
El síndrome de ovario poliquístico se correlaciona con otras comorbilidades metabólicas. Uno de los grandes motivos de preocupación es la obesidad y la resistencia a la insulina. Esto es de gran interés a la hora de evaluar el tratamiento y el manejo del síndrome de ovario poliquístico. Otros factores de riesgo incluyen factores de riesgo tradicionales de enfermedades cardiovasculares como la dislipidemia y la hipertensión. [38]
El manejo y tratamiento no farmacológico del SOP incluyen intervención dietética. Si bien no existe una dieta óptima o una dieta superior, dado que esta enfermedad es altamente individualizada, se ha demostrado que las dietas que impactan la pérdida de peso y la resistencia a la insulina mejoran la función reproductiva. [39] Ejemplos de estas dietas incluyen la dieta DASH (enfoque dietético para detener la hipertensión) y la dieta cetogénica. Sin embargo, es importante consultar a un profesional médico antes de comenzar con una dieta que sea segura.
Se puede recomendar el manejo farmacológico para quienes tienen condiciones comórbidas, como obesidad, diabetes tipo 2, etc. Las pautas sugieren posibles anticonceptivos orales en combinación con metformina (medicamento antidiabético) y/o agentes antiandrógenos. [40] Como el síndrome de ovario poliquístico es una afección altamente individualizada, el manejo y los objetivos de cada individuo serán diferentes.