El intercambiador de sodio-calcio (a menudo denominado intercambiador de Na + /Ca2 + , proteína de intercambio o NCX ) es una proteína de membrana antiportadora que elimina el calcio de las células. Utiliza la energía almacenada en el gradiente electroquímico de sodio (Na + ) al permitir que el Na + fluya a través de su gradiente a través de la membrana plasmática a cambio del contratransporte de iones de calcio (Ca2 + ). Se exporta un solo ion de calcio para la importación de tres iones de sodio. [1] El intercambiador existe en muchos tipos de células y especies animales diferentes. [2] El NCX se considera uno de los mecanismos celulares más importantes para eliminar Ca2 + . [2]
El intercambiador se encuentra generalmente en las membranas plasmáticas y en las mitocondrias y el retículo endoplásmico de las células excitables. [3] [4]
El intercambiador de sodio-calcio es sólo uno de los sistemas por los cuales la concentración citoplasmática de iones de calcio en la célula se mantiene baja. El intercambiador no se une muy fuertemente al Ca 2+ (tiene una afinidad baja), pero puede transportar los iones rápidamente (tiene una alta capacidad), transportando hasta cinco mil iones de Ca 2+ por segundo. [5] Por lo tanto, requiere grandes concentraciones de Ca 2+ para ser eficaz, pero es útil para librar a la célula de grandes cantidades de Ca 2+ en un corto tiempo, como se necesita en una neurona después de un potencial de acción . Por lo tanto, el intercambiador también probablemente juega un papel importante en la recuperación de las concentraciones normales de calcio de la célula después de un ataque excitotóxico . [3] Este transportador primario de iones de calcio está presente en la membrana plasmática de la mayoría de las células animales. Otra bomba transmembrana más ubicua que exporta calcio desde la célula es la Ca 2+ ATPasa de membrana plasmática (PMCA), que tiene una afinidad mucho mayor pero una capacidad mucho menor. Dado que la PMCA es capaz de unirse eficazmente al Ca 2+ incluso cuando sus concentraciones son bastante bajas, es más adecuada para la tarea de mantener las concentraciones muy bajas de calcio que normalmente hay dentro de una célula. [6] El intercambiador Na + /Ca 2+ complementa la Ca 2+ -ATPasa de alta afinidad y baja capacitancia y juntos, están involucrados en una variedad de funciones celulares que incluyen:
El intercambiador también está implicado en la anomalía de la conducción eléctrica cardíaca conocida como posdespolarización retardada . [7] Se cree que la acumulación intracelular de Ca 2+ causa la activación del intercambiador Na + /Ca 2+ . El resultado es una breve entrada de una carga positiva neta (recuerde 3 Na + entrantes, 1 Ca 2+ saliente), lo que provoca la despolarización celular. [7] Esta despolarización celular anormal puede provocar una arritmia cardíaca.
Dado que el transporte es electrogénico (altera el potencial de membrana), la despolarización de la membrana puede revertir la dirección del intercambiador si la célula está lo suficientemente despolarizada, como puede ocurrir en la excitotoxicidad . [1] Además, como con otras proteínas de transporte, la cantidad y la dirección del transporte dependen de los gradientes de sustrato transmembrana. [1] Este hecho puede ser protector porque los aumentos en la concentración intracelular de Ca 2+ que ocurren en la excitotoxicidad pueden activar el intercambiador en la dirección hacia adelante incluso en presencia de una concentración extracelular reducida de Na + . [1] Sin embargo, también significa que, cuando los niveles intracelulares de Na + aumentan más allá de un punto crítico, el NCX comienza a importar Ca 2+ . [1] [8] [9] El NCX puede operar en direcciones hacia adelante y hacia atrás simultáneamente en diferentes áreas de la célula, dependiendo de los efectos combinados de los gradientes de Na + y Ca 2+ . [1] Este efecto puede prolongar los transitorios de calcio después de ráfagas de actividad neuronal, influyendo así en el procesamiento de la información neuronal. [10] [11]
La capacidad del intercambiador Na + /Ca2 + de invertir la dirección del flujo se manifiesta durante el potencial de acción cardíaco . Debido al delicado papel que desempeña el Ca2 + en la contracción de los músculos del corazón, la concentración celular de Ca2 + se controla cuidadosamente. Durante el potencial de reposo , el intercambiador Na + /Ca2 + aprovecha el gran gradiente de concentración extracelular de Na+ para ayudar a bombear Ca2 + fuera de la célula. [12] De hecho, el intercambiador Na + /Ca2 + está en la posición de eflujo de Ca2 + la mayor parte del tiempo. Sin embargo, durante la carrera ascendente del potencial de acción cardíaco hay una gran afluencia de iones Na + . Esto despolariza la célula y cambia el potencial de membrana en la dirección positiva. El resultado es un gran aumento de [Na + ] intracelular. Esto provoca la inversión del intercambiador Na + /Ca2 + para bombear iones Na + fuera de la célula y iones Ca2 + dentro de la célula. [12] Sin embargo, esta inversión del intercambiador dura solo momentáneamente debido al aumento interno de [Ca 2+ ] como resultado de la entrada de Ca 2+ a través del canal de calcio tipo L , y el intercambiador regresa a su dirección de flujo hacia adelante, bombeando Ca 2+ fuera de la célula. [12]
Si bien el intercambiador funciona normalmente en la posición de eflujo de Ca 2+ (con excepción de las primeras fases del potencial de acción), ciertas condiciones pueden hacer que el intercambiador cambie de forma anormal a la posición inversa (entrada de Ca 2+ , eflujo de Na + ). A continuación se enumeran varias condiciones celulares y farmacéuticas en las que esto sucede. [12]
Basándose en las predicciones de estructura secundaria e hidrofobicidad , inicialmente se predijo que NCX tendría 9 hélices transmembrana . [13] Se cree que la familia surgió de un evento de duplicación genética , debido a la aparente pseudosimetría dentro de la secuencia primaria del dominio transmembrana. [14] Insertado entre las mitades pseudosimétricas hay un bucle citoplasmático que contiene dominios reguladores. [15] Estos dominios reguladores tienen estructuras similares al dominio C2 y son responsables de la regulación del calcio. [16] [17] Recientemente, la estructura de un ortólogo de NCX arqueal se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. [18] Esto ilustra claramente un transportador dimérico de 10 hélices transmembrana, con un sitio en forma de diamante para la unión del sustrato. Basándose en la estructura y la simetría estructural, se propuso un modelo para el acceso alterno con competencia iónica en el sitio activo. Se han resuelto las estructuras de tres intercambiadores de protones-calcio (CAX) relacionados a partir de levaduras y bacterias . Si bien son estructural y funcionalmente homólogas, estas estructuras ilustran nuevas estructuras oligoméricas , acoplamiento de sustrato y regulación. [19] [20] [21]
En 1968, H Reuter y N Seitz publicaron hallazgos que, cuando se elimina Na + del medio que rodea una célula, se inhibe el eflujo de Ca 2+ , y propusieron que podría haber un mecanismo para intercambiar los dos iones. [2] [22] En 1969, un grupo dirigido por PF Baker que estaba experimentando con axones de calamar publicó un hallazgo que proponía que existe un medio de salida de Na + de las células distinto de la bomba de sodio-potasio . [2 ] [ 23] Se sabe que la digitalis, más comúnmente conocida como dedalera, tiene un gran efecto sobre la ATPasa Na/K, lo que en última instancia provoca una contracción más fuerte del corazón. La planta contiene compuestos que inhiben la bomba de sodio y potasio, lo que reduce el gradiente electroquímico de sodio. Esto hace que el bombeo de calcio fuera de la célula sea menos eficiente, lo que conduce a una contracción más fuerte del corazón. Para las personas con corazones débiles, a veces se proporciona para bombear el corazón con una fuerza contráctil más pesada. Sin embargo, también puede causar hipertensión porque aumenta la fuerza contráctil del corazón.
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