El tratamiento suele consistir en medicamentos inmunosupresores y, si hay un tumor, cirugía para extirparlo. [1] Con tratamiento, alrededor del 80% de los casos tienen un buen resultado. [1] Los resultados son mejores si el tratamiento se inicia antes. [2] Es posible que persistan problemas mentales o de conducta a largo plazo. [2] Alrededor del 4% de los afectados mueren a causa de esta afección. [2] La recurrencia ocurre en aproximadamente el 10% de las personas. [1]
El número estimado de casos de la enfermedad es de uno entre 1,5 millones de personas al año. [8] [6] La afección es relativamente común en comparación con otros trastornos paraneoplásicos . [2] Alrededor del 80% de los afectados son mujeres. [2] Por lo general, ocurre en adultos menores de 45 años, pero puede ocurrir a cualquier edad. [4] [7] La enfermedad fue descrita por primera vez por Josep Dalmau en 2007. [1] [9]
Signos y síntomas
Antes del desarrollo de un complejo de síntomas que es específico de la encefalitis anti-receptor NMDA, las personas pueden experimentar síntomas prodrómicos, incluidos dolores de cabeza , enfermedades similares a la gripe o síntomas similares a una infección de las vías respiratorias superiores . Estos síntomas pueden estar presentes durante semanas o meses antes del inicio de la enfermedad. [10] Más allá de los síntomas prodrómicos , la enfermedad progresa a ritmos variables y los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas neurológicos. Durante la etapa inicial de la enfermedad, los síntomas varían ligeramente entre niños y adultos. Sin embargo, los cambios de comportamiento son un primer síntoma común en ambos grupos. Estos cambios a menudo incluyen agitación , paranoia , delirios , [11] psicosis y conductas violentas. [12] Otras manifestaciones comunes incluyen convulsiones y movimientos extraños, principalmente de los labios y la boca, pero también incluyen movimientos de pedaleo con las piernas o movimientos de las manos que se asemejan a tocar un piano [ cita requerida ] . Algunos otros síntomas típicos durante el inicio de la enfermedad incluyen deterioro cognitivo, déficits de memoria y problemas del habla (incluyendo afasia , perseveración o mutismo ). [13] [14]
Los síntomas suelen parecer de naturaleza psiquiátrica, lo que puede confundir el diagnóstico diferencial. En muchos casos, esto hace que la enfermedad no se diagnostique. [15] A medida que avanza la enfermedad, los síntomas se vuelven médicamente urgentes y a menudo incluyen disfunción autonómica , hipoventilación , ataxia cerebelosa , pérdida de sensibilidad en un lado del cuerpo , [16] pérdida del conocimiento o catatonia . [17] Durante esta fase aguda, la mayoría de los pacientes requieren tratamiento en una unidad de cuidados intensivos para estabilizar la respiración, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. [ cita necesaria ] Una característica distintiva de la encefalitis anti-receptor NMDA es la presencia concurrente de muchos de los síntomas enumerados anteriormente. La mayoría de los pacientes experimentan al menos cuatro síntomas, y muchos experimentan seis o siete durante el transcurso de la enfermedad. [13] [14]
Fisiopatología
La afección está mediada por autoanticuerpos que se dirigen a los receptores NMDA en el cerebro. [18] Estos pueden producirse por reactividad cruzada con receptores NMDA en teratomas, que contienen muchos tipos de células, incluidas las células cerebrales, y por lo tanto presentan una ventana en la que puede ocurrir una falla en la tolerancia inmunológica . Se sospechan otros mecanismos autoinmunes en pacientes que no tienen tumores. Si bien aún se debate la fisiopatología exacta de la enfermedad, la evaluación empírica del origen de los anticuerpos anti-receptor NMDA en suero y líquido cefalorraquídeo lleva a considerar dos posibles mecanismos. [ cita necesaria ]
Estos mecanismos pueden basarse en algunas observaciones simples. Los anticuerpos séricos contra el receptor NMDA se encuentran consistentemente en concentraciones más altas que los anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo, en promedio diez veces más altas. [19] [20] Esto sugiere fuertemente que la producción de anticuerpos es sistémica y no en el cerebro o el líquido cefalorraquídeo. Cuando las concentraciones de IgG total se normalizan, se detecta síntesis intratecal. Esto implica que hay más anticuerpos contra el receptor NMDA en el líquido cefalorraquídeo de los que se podrían predecir dadas las cantidades esperadas de IgG total. [ cita necesaria ]
El acceso pasivo implica la difusión de anticuerpos de la sangre a través de una barrera hematoencefálica (BHE) patológicamente alterada. [21] Este filtro celular, que separa el sistema nervioso central del sistema circulatorio, normalmente evita que moléculas más grandes ingresen al cerebro. Se han sugerido diversas razones para tal colapso de la integridad, siendo la respuesta más probable los efectos de la inflamación aguda del sistema nervioso. Asimismo, se ha demostrado que la participación de la hormona liberadora de corticotropina en los mastocitos en el estrés agudo facilita la penetración de la BBB. [22] Sin embargo, también es posible que la disfunción autonómica manifestada en muchos pacientes durante las últimas fases de la afección ayude a la entrada de anticuerpos. Por ejemplo, un aumento de la presión arterial obligaría a proteínas más grandes, como los anticuerpos, a extravasarse al líquido cefalorraquídeo.
La producción intratecal (producción de anticuerpos en el espacio intratecal ) también es un posible mecanismo. [23] Dalmau et al. demostró que 53 de 58 pacientes con esta afección tenían BHE al menos parcialmente conservados, aunque tenían una alta concentración de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo. Además, se ha demostrado que la ciclofosfamida y el rituximab , fármacos utilizados para eliminar las células inmunitarias disfuncionales, son tratamientos exitosos de segunda línea en pacientes en los que la inmunoterapia de primera línea ha fracasado. [24] Estos destruyen el exceso de células productoras de anticuerpos en el saco tecal , aliviando así los síntomas.
Un análisis más sofisticado de los procesos implicados en la presencia de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo sugiere una combinación de estos dos mecanismos en conjunto. [ cita necesaria ]
Anticuerpos
Una vez que los anticuerpos han ingresado al LCR, se unen a la subunidad NR1 del receptor NMDA. Hay tres métodos posibles en los que se produce daño neuronal.
Una reducción en la densidad de los receptores NMDA en el botón postsináptico, debido a la internalización del receptor una vez que el anticuerpo se ha unido. Esto depende del entrecruzamiento de los anticuerpos . [25]
El antagonismo directo del receptor NMDA por parte del anticuerpo, similar a la acción de los anestésicos disociativos clásicos fenciclidina y ketamina .
El reclutamiento de la cascada del complemento por la vía clásica (interacción anticuerpo-antígeno). El complejo de ataque a membrana (MAC) es uno de los productos finales de esta cascada [26] y puede insertarse en las neuronas como un barril molecular, permitiendo la entrada de agua. Posteriormente la célula se lisa. En particular, este mecanismo es poco probable ya que provoca la muerte de la célula, lo que no coincide con la evidencia actual.
Diagnóstico
Lo primero y más importante es un alto nivel de sospecha clínica, especialmente en adultos jóvenes que muestran un comportamiento anormal e inestabilidad autonómica. El examen clínico puede revelar además delirios y alucinaciones, lo que puede ayudar en los esfuerzos de diagnóstico. [ cita necesaria ]
La investigación inicial suele consistir en un examen clínico, una resonancia magnética del cerebro, un EEG y una punción lumbar para el análisis del LCR . La resonancia magnética del cerebro puede mostrar anomalías en los lóbulos temporal y frontal, pero lo hace en menos de la mitad de los casos. Una exploración por FDG-PET del cerebro puede mostrar anomalías en los casos en que la exploración por resonancia magnética es normal. [27] El EEG es anormal en casi el 90% de los casos y típicamente muestra actividad de onda lenta general o focal. [28] El análisis del LCR a menudo muestra cambios inflamatorios con niveles elevados de glóbulos blancos , proteínas totales y presencia de bandas oligoclonales . [29] Los anticuerpos contra el receptor NMDA se pueden detectar en suero y/o LCR. La FDG-PET de cuerpo entero generalmente se realiza como parte de la detección de tumores. Se puede realizar una ecografía ginecológica o una resonancia magnética pélvica para buscar un teratoma ovárico en las mujeres.
Se han propuesto criterios diagnósticos para la encefalitis anti-receptor NMDA probable y definitiva para facilitar el diagnóstico en una etapa temprana de la enfermedad y ayudar a iniciar el tratamiento temprano. [30]
Gestión
Si se descubre que una persona tiene un tumor, el pronóstico a largo plazo generalmente es mejor y la probabilidad de recaída es mucho menor. Esto se debe a que el tumor se puede extirpar quirúrgicamente, erradicando así la fuente de autoanticuerpos. En general, se cree que el diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo mejoran los resultados de los pacientes, pero esto sigue siendo imposible de saber sin datos de ensayos controlados aleatorios. [13] Dado que la mayoría de los pacientes son atendidos inicialmente por psiquiatras, es fundamental que todos los médicos (especialmente los psiquiatras) consideren la encefalitis anti-receptor NMDA como una posible causa de psicosis aguda en pacientes jóvenes sin antecedentes neuropsiquiátricos. [ cita necesaria ]
Si se detecta un tumor, su extirpación debe realizarse junto con la inmunoterapia de primera línea . Se trata de esteroides para inhibir el sistema inmunológico, inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis para eliminar físicamente los autoanticuerpos. Un estudio de 577 pacientes mostró que durante cuatro semanas, aproximadamente la mitad de los pacientes mejoraron después de recibir inmunoterapia de primera línea. [13]
La inmunoterapia de segunda línea incluye rituximab , un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor CD20 en la superficie de las células B , destruyendo así las células B autorreactivas. La ciclofosfamida , un agente alquilante que entrecruza el ADN y se utiliza para tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes, en ocasiones ha demostrado ser útil cuando otras terapias han fracasado.
Otros medicamentos, como el alemtuzumab , siguen siendo experimentales. [31]
Pronóstico
El proceso de recuperación de la encefalitis anti-NMDAR puede llevar muchos meses. Los síntomas pueden reaparecer en orden inverso: el paciente puede comenzar a experimentar psicosis nuevamente, lo que lleva a muchas personas a creer falsamente que el paciente no se está recuperando. A medida que avanza el proceso de recuperación, la psicosis se desvanece. Por último, el comportamiento social y las funciones ejecutivas de la persona comienzan a mejorar. [10]
Epidemiología
El número estimado de casos de la enfermedad es de 1,5 por millón de personas al año. [6] Según el Proyecto de Encefalitis de California, la enfermedad tiene una incidencia más alta que sus contrapartes virales individuales en pacientes menores de 30 años. [32] La serie de casos más grande hasta 2013 caracterizó a 577 personas con encefalitis anti-receptor NMDA. Los datos fueron limitados, pero proporcionan la mejor aproximación de la distribución de la enfermedad. Encontró que las mujeres representan el 81% de los casos. El inicio de la enfermedad está sesgado hacia los niños, con una edad media de diagnóstico de 21 años. Más de un tercio de los casos eran niños, mientras que solo el 5% de los casos eran pacientes mayores de 45 años. Esta misma revisión encontró que 394 de 501 pacientes (79%) tuvieron un buen resultado a los 24 meses. [13] 30 personas (6%) murieron y el resto quedó con déficits de leves a graves. El estudio mencionó que del 38% que presentó tumores, el 94% presentó teratomas de ovario . Dentro de ese subconjunto, las mujeres africanas y asiáticas tenían más probabilidades de tener un tumor, pero esto no era relevante para la prevalencia de la enfermedad dentro de esos grupos raciales. [13]
sociedad y Cultura
Se sospecha que la encefalitis anti-receptor NMDA es una causa subyacente de relatos históricos de posesión demoníaca . [33] [34] [35] [36]
El liniero defensivo de los Dallas Cowboys, Amobi Okoye, pasó 17 meses luchando contra la encefalitis anti-receptor NMDA. Además de tres meses en coma inducido médicamente, experimentó una pérdida de memoria de 145 días y perdió 78 libras. Regresó a la práctica el 23 de octubre de 2014. [38]
En la película japonesa llamada The 8-Year Engagement , una joven japonesa acaba en coma debido a una encefalitis anti-receptor NMDA.
A Knut , un oso polar del Jardín Zoológico de Berlín que murió el 19 de marzo de 2011, se le diagnosticó encefalitis anti-receptor NMDA en agosto de 2015. Este fue el primer caso descubierto en un animal no humano. [39] [40] [41]
En Hannibal , Will Graham se vio afectado por una encefalitis por anticuerpos o receptores NMDA, también conocida como encefalitis anti-NMDAR. [42]
La serie de televisión Something's Killing Me presentó un episodio llamado "Into Madness" que presentaba dos casos de la enfermedad. [43]
Cifras
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