Las enzimas alostéricas son enzimas que cambian su conjunto conformacional al unirse a un efector ( modulador alostérico ), lo que resulta en un cambio aparente en la afinidad de unión en un sitio de unión de ligando diferente. Esta "acción a distancia" mediante la unión de un ligando que afecta la unión de otro en un sitio claramente diferente, es la esencia del concepto alostérico. La alosteria juega un papel crucial en muchos procesos biológicos fundamentales, incluidos, entre otros, la señalización celular y la regulación del metabolismo . Las enzimas alostéricas no tienen por qué ser oligómeros como se pensaba anteriormente [1] y, de hecho, muchos sistemas han demostrado alostería dentro de enzimas individuales. [2] En bioquímica , la regulación alostérica (o control alostérico ) es la regulación de una proteína mediante la unión de una molécula efectora en un sitio distinto del sitio activo de la enzima .
El sitio al que se une el efector se denomina sitio alostérico . Los sitios alostéricos permiten que los efectores se unan a la proteína, lo que a menudo resulta en un cambio conformacional que involucra la dinámica de la proteína . Los efectores que mejoran la actividad de la proteína se denominan activadores alostéricos , mientras que los que disminuyen la actividad de la proteína se denominan inhibidores alostéricos . [ cita necesaria ]
Las regulaciones alostéricas son un ejemplo natural de bucles de control , como la retroalimentación de productos posteriores o la alimentación directa de sustratos anteriores. La alostería de largo alcance es especialmente importante en la señalización celular . [3] La regulación alostérica también es particularmente importante en la capacidad de la célula para ajustar la actividad enzimática .
El término alosterio proviene del griego allos (ἄλλος), "otro", y estéreos (στερεὀς), "sólido (objeto)". Esto se refiere al hecho de que el sitio regulador de una proteína alostérica es físicamente distinto de su sitio activo.
El catalizador proteico ( enzima ) puede ser parte de un complejo de múltiples subunidades y/o puede asociarse de forma transitoria o permanente con un cofactor (por ejemplo, trifosfato de adenosina ). La catálisis de reacciones bioquímicas es vital debido a las muy bajas velocidades de reacción de las reacciones no catalizadas. Un impulsor clave de la evolución de las proteínas es la optimización de dichas actividades catalíticas mediante la dinámica de las proteínas . [4]
Mientras que las enzimas sin dominios/subunidades acoplados muestran una cinética normal de Michaelis-Menten , la mayoría de las enzimas alostéricas tienen múltiples dominios/subunidades acoplados y muestran unión cooperativa . En términos generales, dicha cooperatividad da como resultado que las enzimas alostéricas muestren una dependencia sigmoidea de la concentración de sus sustratos en sistemas positivamente cooperativos. Esto permite que la mayoría de las enzimas alostéricas varíen mucho la producción catalítica en respuesta a pequeños cambios en la concentración del efector . Las moléculas efectoras, que pueden ser el propio sustrato ( efectores homotrópicos ) o alguna otra molécula pequeña ( efectores heterotrópicos ), pueden hacer que la enzima se vuelva más activa o menos activa al redistribuir el conjunto entre los estados de mayor y menor afinidad. Los sitios de unión de los efectores heterotrópicos, llamados sitios alostéricos , suelen estar separados del sitio activo pero acoplados termodinámicamente. La base de datos alostérica (ASD, http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD) [5] proporciona un recurso central para la visualización, búsqueda y análisis de la estructura, función y anotaciones relacionadas de moléculas alostéricas, incluidas las enzimas alostéricas y sus moduladores. Cada enzima está comentada con una descripción detallada del alosterio, el proceso biológico y las enfermedades relacionadas, y cada modulador con afinidad de unión, propiedades fisicoquímicas y área terapéutica.
La hemoglobina , aunque no es una enzima, es el ejemplo canónico de una molécula de proteína alostérica, y una de las primeras en cuya estructura cristalina se resolvió (por Max Perutz ). Más recientemente, la enzima aspartato carbamoiltransferasa (ATCasa) de E. coli se ha convertido en otro buen ejemplo de regulación alostérica .
Las propiedades cinéticas de las enzimas alostéricas a menudo se explican en términos de un cambio conformacional entre un estado "tenso" o T de baja actividad y afinidad y un estado "relajado" o R de alta actividad y alta afinidad. Se ha demostrado que estas formas enzimáticas estructuralmente distintas existen en varias enzimas alostéricas conocidas.
Sin embargo, no se comprende bien la base molecular de la conversión entre los dos estados. Se han propuesto dos modelos principales para describir este mecanismo: el "modelo concertado" de Monod, Wyman y Changeux , [1] y el "modelo secuencial" de Koshland, Nemethy y Filmer. [6]
En el modelo concertado, se cree que la proteína tiene dos estados globales de “todo o nada”. Este modelo está respaldado por una cooperatividad positiva donde la unión de un ligando aumenta la capacidad de la enzima para unirse a más ligandos. El modelo no está respaldado por la cooperatividad negativa, donde la pérdida de un ligando facilita que la enzima pierda más.
En el modelo secuencial hay muchos estados conformacionales / energéticos globales diferentes . La unión de un ligando cambia la enzima para que pueda unirse a más ligandos más fácilmente, es decir, cada vez que se une a un ligando quiere unirse a otro.
Sin embargo, ninguno de los modelos explica completamente la unión alostérica. El reciente uso combinado de técnicas físicas (por ejemplo, cristalografía de rayos X y dispersión de rayos X en solución de ángulo pequeño o SAXS) y técnicas genéticas ( mutagénesis dirigida al sitio o SDM) puede mejorar nuestra comprensión de la alosteria.