La aldolasa B, también conocida como fructosa-bisfosfato aldolasa B o aldolasa de tipo hepático , es una de las tres isoenzimas (A, B y C) de la enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa de clase I (EC 4.1.2.13) y desempeña un papel clave tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis . La enzima genérica fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa cataliza la escisión reversible de la fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) en gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato (DHAP), así como la escisión reversible de la fructosa 1-fosfato (F1P) en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato. En los mamíferos, la aldolasa B se expresa preferentemente en el hígado, mientras que la aldolasa A se expresa en el músculo y los eritrocitos y la aldolasa C se expresa en el cerebro. Las ligeras diferencias en la estructura de las isoenzimas dan lugar a actividades diferentes para las dos moléculas de sustrato: FBP y fructosa 1-fosfato. La aldolasa B no muestra preferencia y, por lo tanto, cataliza ambas reacciones, mientras que las aldolasas A y C prefieren FBP. [5]
En los seres humanos, la aldolasa B está codificada por el gen ALDOB ubicado en el cromosoma 9. El gen tiene 14.500 pares de bases de longitud y contiene 9 exones . [6] [7] [8] Los defectos en este gen se han identificado como la causa de la intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI). [9]
Mecanismo
La escisión aldólica de la fructosa 1,6-bisfosfato por la aldolasa b demuestra los diferentes productos de reacción, fosfato de dihidroxiacetona y gliceraldehído 3-fosfato.
La enzima genérica fructosa bisfosfato aldolasa escinde un azúcar de fructosa de 6 carbonos en dos productos de 3 carbonos en una reacción aldólica inversa . Esta reacción se caracteriza por la formación de un intermediario de base de Schiff con un residuo de lisina (lisina 229) en el sitio activo de la enzima; la formación de una base de Schiff es el diferenciador clave entre las aldolasas de clase I (producidas por animales) y de clase II (producidas por hongos y bacterias). Después de la formación de la base de Schiff, el cuarto grupo hidroxilo en la cadena principal de fructosa es desprotonado por un residuo de aspartato (aspartato 33), lo que da como resultado una escisión aldólica. La hidrólisis de la base de Schiff produce dos productos de 3 carbonos. Dependiendo del reactivo, F1P o FBP, los productos son DHAP y gliceraldehído o gliceraldehído 3-fosfato, respectivamente. [10]
El ΔG°' de esta reacción es de +23,9 kJ/mol. Aunque la reacción puede parecer demasiado difícil de llevar a cabo, cabe señalar que, en condiciones fisiológicas, el ΔG de la reacción cae cerca de cero o por debajo de él. Por ejemplo, el ΔG de esta reacción en condiciones fisiológicas en los eritrocitos es de -0,23 kJ/mol. [10]
Estructura
La aldolasa B es una enzima homotetramérica, compuesta por cuatro subunidades con pesos moleculares de 36 kDa con simetría local 222. Cada subunidad tiene un peso molecular de 36 kDa y contiene un barril α/β de ocho cadenas, que encierra la lisina 229 (el aminoácido formador de la base de Schiff que es clave para la catálisis). [11] [12]
Regiones específicas de isoenzimas
Aunque la mayor parte de la estructura general de la enzima aldolasa se conserva entre las tres isoenzimas, se han identificado cuatro regiones de la enzima aldolasa genérica que son altamente variables entre las isoenzimas. Dichas regiones se han denominado regiones específicas de isoenzima (ISR1-4). Se cree que estas regiones le dan a las isoenzimas sus especificidades y diferencias estructurales. Las ISR 1-3 se encuentran todas en el exón 3 del gen ALDOB . La ISR 4 es la más variable de las cuatro y se encuentra en el extremo c-terminal de la proteína. [5]
Los ISR 1-3 se encuentran predominantemente en parches en la superficie de la enzima. Estos parches no se superponen con el sitio activo, lo que indica que los ISR pueden cambiar la especificidad del sustrato de una isozima específica a distancia o causar interacciones del extremo C con el sitio activo. [12] Una teoría reciente sugiere que los ISR pueden permitir diferentes dinámicas conformacionales en la enzima aldolasa que explican su especificidad. [13]
Aunque se desconoce el mecanismo de regulación de la aldolasa B, se ha observado un aumento de la transcripción del gen ALDOB en hígados de animales con un aumento de los carbohidratos en la dieta y una disminución de la concentración de glucagón . [15] [16]
Mapa interactivo de rutas
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Patología
Las mutaciones genéticas que provocan defectos en la aldolasa B dan lugar a una afección denominada intolerancia hereditaria a la fructosa . Debido a la falta de aldolasa B funcional, los organismos con HFI no pueden procesar adecuadamente la F1P, lo que conduce a una acumulación de F1P en los tejidos corporales. Además de ser tóxica para los tejidos celulares, los niveles elevados de F1P atrapan el fosfato en una forma inutilizable que no vuelve al conjunto general de fosfato, lo que da lugar al agotamiento de las reservas de fosfato y ATP. La falta de fosfato fácilmente disponible provoca el cese de la glucogenólisis en el hígado, lo que da lugar a hipoglucemia. [17] Esta acumulación también inhibe la gluconeogénesis, lo que reduce aún más la cantidad de glucosa fácilmente disponible. La pérdida de ATP conduce a una multitud de problemas, incluida la inhibición de la síntesis de proteínas y la disfunción hepática y renal. Sin embargo, el pronóstico del paciente es bueno en los casos de intolerancia hereditaria a la fructosa. Al evitar los alimentos que contienen fructosa, sacarosa y sorbitol, los pacientes pueden vivir una vida sin síntomas. [14]
La HFI es un trastorno autosómico de herencia recesiva. Se han identificado aproximadamente 30 mutaciones que causan HFI, y estas mutaciones combinadas dan como resultado una frecuencia de HFI de 1 en cada 20.000 nacimientos. [14] [18] Los alelos mutantes son el resultado de varios tipos diferentes de mutaciones, incluidas sustituciones de pares de bases y pequeñas deleciones. La mutación más común es A149P, que es una transversión de guanina a citosina en el exón 5, que da como resultado la sustitución de alanina en la posición 149 por prolina. Se estima que este alelo mutante específico representa el 53% de los alelos HFI. [19] Otras mutaciones que resultan en HFI son menos frecuentes y a menudo se correlacionan con orígenes ancestrales. [20]
Referencias
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Lectura adicional
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