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Aflatoxina B1

La aflatoxina B 1 es una aflatoxina producida por Aspergillus flavus y A. parasiticus . Es un carcinógeno muy potente con una TD 50 de 3,2 μg/kg/día en ratas. [4] Esta potencia carcinógena varía entre especies y algunas, como las ratas y los monos, parecen mucho más susceptibles que otras. [5] [6] La aflatoxina B 1 es un contaminante común en una variedad de alimentos, incluidos los cacahuetes, la harina de semilla de algodón, el maíz y otros cereales; [7] así como en piensos para animales. [8] La aflatoxina B 1 se considera la aflatoxina más tóxica y está muy implicada en el carcinoma hepatocelular (CHC) en humanos. [9] En animales, también se ha demostrado que la aflatoxina B 1 es mutagénica , [10] teratogénica , [11] y causa inmunosupresión . [12] Se han utilizado varios métodos de muestreo y análisis, entre ellos la cromatografía de capa fina (TLC), la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), la espectrometría de masas y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), entre otros, para detectar la contaminación por aflatoxina B 1 en los alimentos. [13] Según la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO), una división de las Naciones Unidas , en 2003 se informó que los niveles máximos tolerados a nivel mundial de aflatoxina B 1 estaban en el rango de 1 a 20 μg/kg (o 0,001 ppm - 1 parte por mil millones) en los alimentos, y de 5 a 50 μg/kg (0,005 ppm) en el alimento para el ganado. [14]

Fuentes de exposición

La aflatoxina B 1 se encuentra principalmente en alimentos contaminados y los seres humanos están expuestos a ella casi exclusivamente a través de la dieta. [15] También se ha informado de exposición ocupacional a la aflatoxina B 1 en la producción porcina [16] y avícola. [17] Si bien la contaminación por aflatoxina B 1 es común en muchos alimentos básicos, su producción se maximiza en los alimentos almacenados en climas cálidos y húmedos. [18] Por lo tanto, la exposición es más común en el sudeste asiático, Sudamérica y África subsahariana. [18]

Patología

La aflatoxina B 1 puede penetrar a través de la piel. La exposición dérmica a esta aflatoxina en determinadas condiciones ambientales puede provocar importantes riesgos para la salud. [19] El hígado es el órgano más susceptible a la toxicidad de la aflatoxina B 1. En estudios realizados en animales, las lesiones patológicas asociadas con la intoxicación por aflatoxina B 1 incluyen reducción del peso del hígado, [20] vacuolación de los hepatocitos , [21] y carcinoma hepático . [22] Otras lesiones hepáticas incluyen agrandamiento de las células hepáticas, infiltración grasa, necrosis , hemorragia , fibrosis , regeneración de nódulos y proliferación/ hiperplasia de los conductos biliares . [23]

Aspergillus flavus

Aspergillus flavus es un hongo de la familia Trichocomaceae con una distribución mundial. El moho vive en el suelo, sobreviviendo de materia vegetal y animal muerta, pero se propaga a través del aire a través de conidios aerotransportados . [24] Este hongo crece en hifas largas y ramificadas y es capaz de sobrevivir en numerosas fuentes de alimentos, incluidos el maíz y los cacahuetes. [25] El hongo y sus productos son patógenos para varias especies, incluidos los humanos. [24] Si bien la toxicidad de sus productos, las aflatoxinas, se explora a lo largo de este artículo, el propio Aspergillus flavus también ejerce efectos patógenos a través de la aspergilosis o infección con el moho. Esta infección se produce principalmente en los pulmones de pacientes inmunodeprimidos, pero la infección también puede ocurrir en la piel u otros órganos. [26] A diferencia de muchas especies de moho, Aspergillus flavus prefiere condiciones cálidas y secas. Su crecimiento óptimo a 37 °C (99 °F) contribuye a su patogenicidad en humanos. [24]

Vía biosintética

La aflatoxina B 1 se deriva tanto de una sintasa de ácidos grasos (FAS) dedicada como de una sintasa de policétidos (PKS), conocidas juntas como sintasa de ácido norsolorínico. La biosíntesis comienza con la síntesis de hexanoato por la FAS, que luego se convierte en la unidad de inicio para la PKS de tipo I iterativa. [27] [28] [29] La PKS agrega siete extensores de malonil-CoA al hexanoato para formar el compuesto policétido C20. La PKS pliega el policétido de una manera particular para inducir la ciclización para formar el ácido norsolorínico antraquinona. Luego, una reductasa cataliza la reducción de la cetona en la cadena lateral del ácido norsolorínico para producir averantina. [27] [28] [29] La averantina se convierte en averufina a través de dos enzimas diferentes, una hidroxilasa y una alcohol deshidrogenasa. Esto oxigenará y ciclará la cadena lateral de averantina para formar el cetal en averufina.

A partir de este punto, la vía biosintética de la aflatoxina B 1 se vuelve mucho más complicada, con varios cambios esqueléticos importantes. La mayoría de las enzimas no se han caracterizado y puede haber varios intermediarios más que aún se desconocen. [27] Sin embargo, lo que se sabe es que la averufina es oxidada por una P450 -oxidasa, AvfA, en una oxidación de Baeyer-Villiger . Esto abre los anillos de éter y, tras la reorganización, se forma el acetato de versiconal. Ahora, una esterasa, EstA, cataliza la hidrólisis del acetilo, formando el alcohol primario en versiconal. [27] [29] El acetal en versicolorina A se forma a partir de la ciclización de la cadena lateral en versiconal, que es catalizada por la sintasa VERB, y luego VerB, una desaturasa, reduce la versicolorina B para formar el dihidrobisfurano. [27] [29]

Hay dos enzimas más que catalizan la conversión de versicolorina A a desmetilsterigmatocistina: AflN, una oxidasa y AflM, una reductasa. Estas enzimas utilizan tanto oxígeno molecular como dos NADPH para deshidratar uno de los grupos hidroxilo de la antraquinona y abrir la quinina con el oxígeno molecular. [27] [29] Al formarse el aldehído en el paso de apertura del anillo, se oxida para formar el ácido carboxílico y posteriormente se produce un evento de descarboxilación para cerrar el anillo, formando el sistema de anillo de éter de seis miembros visto en la desmetilsterigmatocistina. Los dos pasos siguientes en la vía biosintética son la metilación por S -adenosil metionina (SAM) de los dos grupos hidroxilo en la parte xantona de la desmetilsterigmatocistina por dos metiltransferasas diferentes, OmtB y OmtA. [27] [29] Esto produce O -metilsterigmatocistina. En los pasos finales hay una escisión oxidativa del anillo aromático y la pérdida de un carbono en la O -metilsterigmatocistina, que es catalizada por OrdA, una oxidorreductasa . [27] [29] Luego ocurre una reciclación final para formar aflatoxina B 1 .

Mecanismo de carcinogenicidad

La aflatoxina B 1 es un potente hepatocarcinógeno genotóxico cuya exposición está fuertemente vinculada al desarrollo de carcinoma hepatocelular, tumores hepáticos, especialmente dada la coinfección con el virus de la hepatitis B. [18] Estos efectos parecen estar mediados en gran medida por mutaciones en la guanina en el codón 249 del gen p53 , un gen supresor de tumores, [30] y en varios residuos de guanina en los codones 12 y 13 del gen ras , un gen cuyo producto controla las señales de proliferación celular. [31] [32] La aflatoxina B 1 primero debe ser metabolizada en su forma electrofílica reactiva, aflatoxina B 1 -8,9-exo-epóxido por el citocromo p450. [18] Esta forma activa luego se intercala entre los residuos de bases del ADN y forma aductos con residuos de guanina, más comúnmente aflatoxina B 1 -N7-Gua. Estos aductos pueden luego reorganizarse o eliminarse completamente de la cadena principal, formando un sitio apurínico. Estos aductos y alteraciones representan lesiones que, tras la replicación del ADN, provocan la inserción de una base no coincidente en la cadena opuesta. Hasta el 44% de los carcinomas hepatocelulares en regiones con alta exposición a la aflatoxina presentan una transversión GC → TA en el codón 249 de p53, una mutación característica observada con esta toxina. [32]

Adaptado de Semela et al. 2001

La prevalencia del carcinoma hepatocelular en individuos expuestos a la aflatoxina aumenta con la coinfección con el virus de la hepatitis B. Un estudio estimó que mientras que los individuos con biomarcadores de aflatoxina urinaria tenían un riesgo tres veces mayor que la población normal de carcinoma hepatocelular, aquellos infectados con el virus de la hepatitis B tenían un riesgo cuatro veces mayor; y aquellos con biomarcadores de aflatoxina e infectados con el virus de la hepatitis B tenían un riesgo 60 veces mayor de carcinoma hepatocelular que la población normal. [33] [32]

Toxicidad

Se han realizado varios estudios de toxicidad de la aflatoxina B 1 en varias especies animales. [34]

Toxicidad aguda
Se estima que la LD50 oral de la aflatoxina B1 varía entre 0,3 y 17,9 mg/kg de peso corporal en la mayoría de las especies animales . [35] Por ejemplo, se estima que la LD50 oral de la aflatoxina B1 es de 17,9 mg/kg de peso corporal en ratas hembras y de 7,2 mg/kg de peso corporal en ratas macho. También en ratas macho, se estima que la LD50 intraperitoneal de la aflatoxina B1 es de 6,0 mg/kg de peso corporal. [36] Los síntomas incluyen anorexia, malestar y fiebre baja. [37]
Toxicidad subaguda
Los estudios de toxicidad subaguda de la aflatoxina B1 en animales mostraron daño hepático de moderado a severo. En los monos, por ejemplo, los estudios de toxicidad subaguda mostraron inflamación portal y cambios grasos. [38]
Toxicidad crónica
Los estudios de toxicidad crónica de la aflatoxina B 1 en pollos mostraron una disminución de la concentración de citocromo P-450 microsomal hepático, una reducción en el consumo de alimento y una disminución del aumento de peso. [39]
Toxicidad subcrónica
Los estudios de toxicidad subcrónica de la aflatoxina B 1 en peces mostraron que estos presentaban lesiones preneoplásicas, simultáneamente con cambios en las branquias, el páncreas, el intestino y el bazo. [40]
Genotoxicidad
El tratamiento de células hepáticas humanas con aflatoxina B 1 en dosis que oscilaron entre 3 y 5 μmol/L dio como resultado la formación de aductos de aflatoxina B 1 - ADN , lesiones de 8-hidroxiguanina y daño al ADN . [41]
Carcinogenicidad
En estudios con ratas se ha informado sobre la carcinogenicidad de la aflatoxina B 1 , que se caracteriza por el desarrollo de carcinoma de células hepáticas. [42]
Embriotoxicidad
Se ha informado de muerte embrionaria y deterioro del desarrollo embrionario de la bolsa de Fabricio en pollos por aflatoxina B 1. [43]
Teratogenicidad
Se ha informado que los efectos teratogénicos de la aflatoxina B 1 en conejos incluyen reducción del peso fetal, caída de la muñeca, agrandamiento de la cuenca del ojo , agenesia de las vértebras caudales , microftalmia , defectos cardíacos y degeneración lenticular, entre otros. [44]
Inmunotoxicidad
Los estudios realizados en peces demostraron que la aflatoxina B 1 tiene efectos inmunosupresores significativos, incluida una reducción de la globulina total sérica y de la actividad bactericida . [45]

Gestión de riesgos y normativas

La mejor manera de controlar la exposición a la aflatoxina B1 es mediante medidas destinadas a prevenir la contaminación de los cultivos en el campo, la manipulación posterior a la cosecha y el almacenamiento, o mediante medidas destinadas a detectar y descontaminar los productos o materiales contaminados utilizados en los piensos para animales. Por ejemplo, se ha utilizado la descontaminación biológica que implica el uso de una sola especie bacteriana, Flavobacterium aurantiacum, para eliminar la aflatoxina B1 de los cacahuetes y el maíz. [46]

Varios países de todo el mundo tienen normas y reglamentos que regulan la aflatoxina B 1 en los alimentos y estas incluyen los niveles máximos permitidos o recomendados de aflatoxina B 1 para ciertos alimentos. [47]

Estados Unidos (EE.UU.)
Las normas de seguridad alimentaria de los Estados Unidos han establecido un nivel máximo permitido de 20 μg/kg para la aflatoxina B 1 , en combinación con las otras aflatoxinas (B 2 , G 1 y G 2 ) en todos los alimentos, con excepción de la leche, cuyo nivel máximo permitido es de 0,5 μg/kg. En algunos alimentos para animales se toleran niveles superiores de 100 a 300 μg/kg. [48] [49]
Unión Europea (UE)
La UE ha establecido niveles máximos permitidos de aflatoxina B 1 en frutos secos, frutas secas, cereales y especias que van de 2 a 12 μg/kg, mientras que el nivel máximo permitido de aflatoxina B 1 en alimentos infantiles se ha fijado en 0,1 μg/kg. [46] Los niveles máximos permitidos de aflatoxina B 1 en piensos para animales establecidos por la UE oscilan entre 5 y 50 μg/kg y estos niveles son mucho más bajos que los establecidos en los EE.UU. [50]
Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) de la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS)
El JECFA de la FAO/OMS ha establecido los niveles máximos permitidos de aflatoxina B 1 en combinación con las otras aflatoxinas (B 2 , G 1 y G 2 ) en 15 μg/kg en el maní crudo y 10 μg/kg en el maní procesado; mientras que el nivel de tolerancia de la aflatoxina B 1 sola es de 5 μg/kg para el alimento del ganado lechero. [51] [52]

Exposiciones notables

El descubrimiento de la aflatoxina B1 se produjo poco después de la muerte generalizada de pavos en Inglaterra en el verano de 1960 a causa de una enfermedad desconocida, en aquel momento denominada "Enfermedad X". A lo largo de 500 brotes, la enfermedad se cobró más de 100.000 pavos que parecían estar sanos. Más tarde se descubrió que la muerte generalizada se debía a la contaminación de la harina de cacahuete con Aspergillus flavus . [53] [54]

En 1981, doce pacientes murieron por intoxicación aguda por aflatoxina en varios hospitales del distrito de Machakos (Kenya) tras consumir maíz contaminado. Todos los pacientes sufrieron también hepatitis. [55]

En la primavera de 2004, tras brotes de contaminación por aflatoxina en el maíz que alcanzaron 4.400 ppb, 125 personas murieron de insuficiencia hepática aguda en Kenya y se notificaron unos 317 casos en total. Hasta la fecha, este ha sido el mayor brote conocido de aflatoxicosis en términos de muertes documentadas. [37]

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