La aciduria malónica o deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa ( DCM ) es un trastorno metabólico autosómico recesivo [ 1] causado por una mutación genética que altera la actividad de la malonil-CoA descarboxilasa . Esta enzima descompone la malonil-CoA (un precursor de ácidos grasos y un bloqueador de la oxidación de ácidos grasos) en acetil-CoA y dióxido de carbono .
Los signos y síntomas de este trastorno suelen aparecer en la primera infancia. Casi todos los niños afectados presentan un retraso en el desarrollo. Otros signos y síntomas pueden incluir tono muscular débil ( hipotonía ), convulsiones , diarrea , vómitos y niveles bajos de azúcar en sangre ( hipoglucemia ). Una afección cardíaca llamada miocardiopatía , que debilita y agranda el músculo cardíaco, es otra característica común de la aciduria malónica.
La aciduria malónica es causada por mutaciones en el gen MLYCD , ubicado en el cromosoma 16q23.3 . [2] El gen codifica la enzima malonil-CoA descarboxilasa. Dentro de las células, esta enzima ayuda a regular la formación y descomposición de un determinado grupo de grasas llamadas ácidos grasos .
Muchos tejidos, incluido el músculo cardíaco, utilizan los ácidos grasos como fuente principal de energía. Las mutaciones en el gen MLYCD reducen o eliminan la función de la malonil-CoA descarboxilasa. La falta de esta enzima altera el equilibrio normal de la formación y descomposición de los ácidos grasos. Como resultado, los ácidos grasos no pueden convertirse en energía, lo que puede provocar los rasgos característicos de este trastorno, como el bajo nivel de azúcar en sangre y la miocardiopatía. Los subproductos del procesamiento de los ácidos grasos se acumulan en los tejidos, lo que también contribuye a los signos y síntomas de la aciduria malónica.
La aciduria malónica se hereda con un patrón autosómico recesivo. [1] Esto significa que el gen defectuoso se encuentra en un autosoma (el cromosoma 16 es un autosoma) y se necesitan dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada progenitor) para nacer con el trastorno. Los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no se ven afectados por el trastorno.
La aciduria malónica es extremadamente rara, y la evidencia sugiere que es causada por una anomalía en la regulación de la transcripción de proteínas. [3] Si se analiza la base molecular, se han descubierto dos mutaciones homocigóticas distintas que causan aciduria malónica en humanos. La primera mutación es la transversión del gen de C a G, lo que provoca una señal de parada prematura en la proteína. La segunda mutación es una inserción de un par de bases en el ARN maduro que finalmente dará como resultado el truncamiento de la proteína. [4]
Una investigación también ha confirmado que la mutación homocigótica que finalmente conduce a la aciduria malónica es causada por la isodisomía de la UPD materna. Esto indica que es probable que dicha enfermedad se herede del perfil genético de la madre, no de origen paterno. [5]
Según Orphanet (2006), la prevalencia es inferior a 1 en 1.000.000. [6]
En 1984 se describió por primera vez la aciduria malónica en un estudio científico. [7]
En 1999, sólo se habían notificado siete casos de aciduria malónica en humanos en Australia; sin embargo, esta deficiencia se produce predominantemente durante la infancia. Los pacientes de los siete casos notificados de aciduria malónica tienen una edad comprendida entre los 4 días y los 13 años, y todos ellos presentan el síntoma común de retraso en el desarrollo neurológico. [4]
En 2006 se habían publicado en la literatura mundial 17 casos de aciduria malónica, con edades comprendidas entre 8 días y 12 años. [3]
En 2017 se conocían menos de 30 casos en la literatura. [8]
La malonil-CoA descarboxilasa actúa como catalizador en la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA y CO 2 . [9] Sin la actividad enzimática de la malonil-CoA descarboxilasa, la malonil-CoA celular aumenta tan drásticamente que al final es descompuesta por una acil-CoA hidrolasa de cadena corta no específica, que produce ácido malónico y CoA. El ácido malónico es un inhibidor del ciclo de Krebs , que impide que las células produzcan ATP a través de la oxidación. En esta condición, las células, para producir ATP, se ven obligadas a aumentar la glucólisis, que produce ácido láctico como subproducto. El aumento de ácido láctico y malónico reduce drásticamente el pH de la sangre y causa aciduria (orina ácida) tanto láctica como malónica. También se especula que el exceso de malonil-CoA mitocondrial aumenta el nivel de ácido metilmalónico , lo que se debe a un efecto inhibidor sobre la metilmalonil-CoA mutasa . [10] [11]
En el citoplasma, el malonil-CoA actúa como inhibidor de la enzima de la membrana externa mitocondrial carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1), que en consecuencia inhibe la oxidación de los ácidos grasos . [3] El efecto inhibidor del malonil-CoA citoplásico sobre la CPT1 varía, por lo que inhibe aproximadamente 100 veces más en los músculos cardíacos y esqueléticos que en el hígado. [12]
Algunos síntomas comunes de la aciduria malónica, como la miocardiopatía y la acidosis metabólica, son desencadenados por las altas concentraciones de malonil-CoA en el citoplasma.
Aunque todavía no hemos obtenido una comprensión clara del mecanismo patogénico de esta deficiencia, algunos investigadores han sugerido una interacción específica del cerebro entre la malonil-CoA y la enzima CTP1 que puede conducir a síntomas inexplicables de aciduria malónica. [5]
Las investigaciones han descubierto que una gran cantidad de malonil-CoA carboxilasa se desprende en el hipotálamo y la corteza cerebral, donde se encuentran altos niveles de enzimas lipogénicas, lo que indica que la malonil-CoA descarboxilasa desempeña un papel en la síntesis de lípidos en el cerebro. [3] La interacción alterada entre malonil-CoA y CPT1 también puede contribuir al desarrollo anormal del cerebro. [3]
La malonil-CoA descarboxilasa desempeña un papel importante en los procesos de β-oxidación tanto en las mitocondrias como en los peroxisomas. [4] Algunos otros autores también han planteado la hipótesis de que es la inhibición de la β-oxidación peroxisomal inducida por la deficiencia de malonil-CoA carboxilasa la que contribuye al retraso del desarrollo. [4]
Detección de ácidos orgánicos elevados, especialmente ácido malónico y ácido metilmalónico, y de niveles elevados de malonilcarnitina. [6] El diagnóstico puede confirmarse determinando la actividad enzimática de la malonil-coA descarboxilasa en fibroblastos cutáneos cultivados. [6] Las pruebas genéticas moleculares del gen MLYCD también pueden ser útiles. [6]
Calculando la proporción de ácido malónico a ácido metilmalónico en el plasma sanguíneo, la aciduria malónica se puede distinguir claramente de la aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) y la acidemia metilmalónica clásica . [13] Esta última se aplica tanto a los respondedores a la vitamina B 12 como a los no respondedores en la acidemia metilmalónica. [13] En la aciduria malónica, los resultados de la proporción son mayores que 1, ya que el valor de ácido malónico es mayor que el valor de ácido metilmalónico. [3] En la CMAMMA, por otro lado, el resultado es menor que 1 porque el ácido metilmalónico es mayor que el ácido malónico. [10]
Una investigación realizada en los Países Bajos ha sugerido que los suplementos de carnitina y una dieta baja en grasas pueden ayudar a reducir el nivel de ácido malónico en nuestro cuerpo. [5]
Como tanto los niveles de ácido malónico como los de ácido metilmalónico están elevados en la aciduria malónica, antes se la denominaba aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). Aunque la deficiencia de ACSF3 no se descubrió hasta más tarde, el término aciduria malónica y metilmalónica combinada se ha establecido ahora en las bases de datos médicas para la deficiencia de ACSF3. [14] [15]