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Hemaglutinina (influenza)

La hemaglutinina de la influenza ( HA ) o hemaglutinina [p] ( inglés británico ) es una glicoproteína homotrimérica que se encuentra en la superficie de los virus de la influenza y es fundamental para su infectividad .

La hemaglutinina es una proteína de fusión de clase I , [1] [2] que tiene una actividad multifuncional como factor de unión y proteína de fusión de membrana . Por lo tanto, la HA es responsable de unir los virus de la influenza al ácido siálico en la superficie de las células diana, como las células del tracto respiratorio superior o los eritrocitos , [3] lo que da como resultado la internalización del virus. [4] Además, la HA es responsable de la fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica tardía una vez expuesta a un pH bajo (5,0–5,5). [5]

El nombre "hemaglutinina" proviene de la capacidad de la proteína de hacer que los glóbulos rojos (es decir, los eritrocitos) se agrupen (es decir, se aglutinen ) in vitro . [6]

Subtipos

La hemaglutinina (HA) en el virus de la influenza A (IAV) tiene al menos 18 subtipos diferentes. [7] Estos subtipos se denominan H1 a H18. H16 se descubrió en 2004 en IAV aislados de gaviotas reidoras de Suecia y Noruega . H17 se descubrió en 2012 en murciélagos frugívoros . [8] [9] Más recientemente, H18 se descubrió en un murciélago peruano en 2013. [10] Las primeras tres hemaglutininas, H1, H2 y H3, se encuentran en los virus de la influenza que infectan a los humanos. Por similitud filogenética , las proteínas HA se dividen en 2 grupos, con H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18 pertenecientes al grupo 1 y el resto al grupo 2. [11] El serotipo de IAV está determinado por las proteínas HA y neuraminidasa (NA) expresadas en su superficie. [12] La neuraminidasa tiene 11 subtipos conocidos; por lo tanto, los virus de la influenza se nombran de acuerdo con las combinaciones de proteínas HA y NA expresadas (por ejemplo, H1N1 y H5N2 ). [7]

Estructura de la influenza, mostrando la neuraminidasa marcada como NA y la hemaglutinina como HA.

Se sabe que un virus de influenza aviar A altamente patógeno , A( H5N1 ), infecta a humanos así como a sus huéspedes aviares originales , aunque con poca frecuencia. [11] Se ha informado que se han encontrado cambios de un solo aminoácido en la hemaglutinina H5 del virus en pacientes humanos que "pueden alterar significativamente la especificidad del receptor de los virus aviares H5N1, proporcionándoles una capacidad de unirse a receptores óptimos para los virus de influenza humana". [13] [14] Este hallazgo parece explicar cómo un virus H5N1 que normalmente no infecta a humanos puede mutar y volverse capaz de infectar eficientemente a células humanas. La hemaglutinina del virus H5N1 se ha asociado con su alto grado de patogenicidad , aparentemente debido a su facilidad de conversión a una forma activa por proteólisis . [15] [16]

Estructura

HA es una glicoproteína de membrana integral homotrimérica . Tiene simetría molecular C3 . Tiene forma de cilindro y mide aproximadamente 13,5 nanómetros de largo. [17] [18] El trímero HA está formado por tres monómeros idénticos . Cada monómero está formado por una cadena polipeptídica única HA0 intacta con regiones HA1 y HA2 que están unidas por 2 puentes disulfuro . [18] [19] Cada región HA2 adopta una estructura de bobina enrollada helicoidal alfa y se asienta sobre la región HA1, que es un pequeño dominio globular que consta de una mezcla de estructuras α/β . [20] El trímero HA se sintetiza como proteína precursora inactiva HA0 para evitar cualquier actividad de fusión prematura e indeseada y debe ser escindido por las proteasas del huésped para ser infeccioso. A pH neutro, los 23 residuos cerca del extremo N de HA2, también conocido como el péptido de fusión que finalmente es responsable de la fusión entre la membrana viral y la del huésped, están ocultos en un bolsillo hidrofóbico entre la interfaz trimérica de HA2. [21] El extremo C de HA2, también conocido como dominio transmembrana , abarca la membrana viral y ancla la proteína a la membrana. [22]

HA1
HA1 está compuesto principalmente de láminas beta antiparalelas. [17]
HA2
El dominio HA2 contiene tres hélices alfa largas, una de cada monómero. Cada una de estas hélices está conectada por una región flexible en forma de bucle denominada Loop-B (residuos 59 a 76). [23]

Función

El HA desempeña dos funciones clave en la entrada del virus. En primer lugar, permite el reconocimiento de las células diana de los vertebrados , lo que se logra mediante la unión a los receptores que contienen ácido siálico de estas células . En segundo lugar, una vez unido, facilita la entrada del genoma viral en las células diana al provocar la fusión de la membrana endosómica del huésped con la membrana viral. [24]

En concreto, el dominio HA1 de la proteína se une al ácido siálico monosacárido que está presente en la superficie de sus células diana, lo que permite la unión de la partícula viral a la superficie de la célula huésped. Se ha descrito que HA17 y HA18 se unen a las moléculas de MHC de clase II como receptor de entrada en lugar de ácido siálico. [25] La membrana de la célula huésped envuelve entonces al virus, un proceso conocido como endocitosis , y se desprende para formar un nuevo compartimento unido a la membrana dentro de la célula llamado endosoma . A continuación, la célula intenta empezar a digerir el contenido del endosoma acidificando su interior y transformándolo en un lisosoma . Una vez que el pH dentro del endosoma desciende a aproximadamente 5,0 a 6,0, se produce una serie de reordenamientos conformacionales en la proteína. En primer lugar, el péptido de fusión se libera del bolsillo hidrófobo y HA1 se disocia del dominio HA2. A continuación, el dominio HA2 sufre un amplio cambio de conformación que finalmente pone a las dos membranas en estrecho contacto. [ cita requerida ]

Este llamado " péptido de fusión ", que se libera cuando se reduce el pH, actúa como un gancho de agarre molecular al insertarse en la membrana endosómica y bloquearse. Luego, HA2 se repliega en una nueva estructura (que es más estable a un pH más bajo), "retrae el gancho de agarre" y tira de la membrana endosómica justo al lado de la membrana de la propia partícula del virus, lo que hace que las dos se fusionen. Una vez que esto ha sucedido, el contenido del virus, como el ARN viral, se libera en el citoplasma de la célula huésped y luego se transporta al núcleo de la célula huésped para la replicación. [26]

Como objetivo del tratamiento

Dado que la hemaglutinina es la principal proteína de superficie del virus de la influenza A y es esencial para el proceso de entrada, es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes . [ cita requerida ] Se ha descubierto que estos anticuerpos contra la gripe actúan mediante dos mecanismos diferentes, que reflejan las funciones duales de la hemaglutinina:

Anticuerpos de cabeza

Algunos anticuerpos contra la hemaglutinina actúan inhibiendo la unión. Esto se debe a que estos anticuerpos se unen cerca de la parte superior de la "cabeza" de la hemaglutinina (región azul en la figura anterior) y bloquean físicamente la interacción con los receptores de ácido siálico en las células diana. [27]

Anticuerpos de células madre

Este grupo de anticuerpos actúa impidiendo la fusión de membranas (sólo in vitro ; se cree que la eficacia de estos anticuerpos in vivo es el resultado de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y del sistema del complemento ). [28]

La región del tallo o pedúnculo de la HA (HA2) está altamente conservada en diferentes cepas de virus de la influenza. La conservación la convierte en un objetivo atractivo para anticuerpos ampliamente neutralizantes que atacan a todos los subtipos de influenza, y para desarrollar vacunas universales que permitan a los humanos producir estos anticuerpos de forma natural. [29] Sus cambios estructurales desde la conformación de prefusión a la de posfusión impulsan la fusión entre la membrana viral y la membrana del huésped. Por lo tanto, los anticuerpos que se dirigen a esta región pueden bloquear cambios estructurales clave que eventualmente impulsan el proceso de fusión de la membrana y, por lo tanto, pueden lograr una actividad antiviral contra varios subtipos del virus de la influenza. Se descubrió que al menos un anticuerpo inhibidor de la fusión se une más cerca de la parte superior de la hemaglutinina, y se cree que funciona reticulando las cabezas, cuya apertura se cree que es el primer paso en el proceso de fusión de la membrana. [30]

Algunos ejemplos son los anticuerpos humanos F10, [31] FI6, [32] CR6261 . Reconocen sitios en la región del tallo (región naranja en la figura de la derecha), lejos del sitio de unión del receptor. [33] [34]

En 2015, los investigadores diseñaron un inmunógeno que imita el tallo de la HA, específicamente el área donde el anticuerpo se une al virus del anticuerpo CR9114. Los modelos de roedores y primates no humanos a los que se les administró el inmunógeno produjeron anticuerpos que podían unirse a las HA en muchos subtipos de influenza, incluido el H5N1 . [35] Cuando la cabeza de la HA está presente, el sistema inmunológico generalmente no produce bNAbs (anticuerpos ampliamente neutralizantes). En cambio, produce los anticuerpos de la cabeza que solo reconocen unos pocos subtipos. Dado que la cabeza es responsable de mantener juntas las tres unidades de HA, una HA con solo tallo necesita su propia manera de mantenerse unida. Un equipo diseñó nanopartículas de tallo de HA autoensamblables, utilizando una proteína llamada ferritina para mantener unida la HA. ​​Otro reemplazó y agregó aminoácidos para estabilizar una mini-HA que carecía de una cabeza adecuada. [ cita requerida ]

En un ensayo de vacunas realizado en 2016 en seres humanos se encontraron numerosos anticuerpos ampliamente neutralizantes que atacaban a las células madre producidas por el sistema inmunitario. Se recuperaron tres clases de anticuerpos muy similares de varios voluntarios humanos, lo que sugiere que es posible crear una vacuna universal que produzca anticuerpos reproducibles. [36]

Otros agentes

También existen otros inhibidores del virus de la influenza dirigidos contra la hemaglutinina que no son anticuerpos: [37]

  1. Arbidol
  2. Moléculas pequeñas
  3. Compuestos naturales
  4. Proteínas y péptidos

Véase también

Notas

[p] ^La hemaglutinina se pronuncia /he-mah-Glue-tin-in/. [38] [39]

Referencias

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