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CD33

CD33 o Siglec-3 (lectina similar a Ig que se une al ácido siálico 3, SIGLEC3, SIGLEC-3, gp67, p67) es un receptor transmembrana expresado en células de linaje mieloide . [5] Generalmente se considera específico de las células mieloides, pero también se puede encontrar en algunas células linfoides . [6]

Se une a los ácidos siálicos , por lo tanto es miembro de la familia de lectinas SIGLEC .

Estructura

La porción extracelular de este receptor contiene dos dominios de inmunoglobulina (un dominio IgV y un dominio IgC2), lo que coloca al CD33 dentro de la superfamilia de las inmunoglobulinas . La porción intracelular del CD33 contiene motivos inhibidores basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) que están implicados en la inhibición de la actividad celular. [7]

Función

El CD33 puede ser estimulado por cualquier molécula con residuos de ácido siálico , como las glicoproteínas o los glicolípidos. Al unirse, el motivo de inhibición basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) del CD33, presente en la porción citosólica de la proteína, se fosforila y actúa como un sitio de acoplamiento para las proteínas que contienen el dominio de homología Src 2 (SH2) , como las fosfatasas SHP. Esto da como resultado una cascada que inhibe la fagocitosis en la célula. [8]

Enfermedad de Alzheimer

El CD33 controla la activación de la microglia , pero en la enfermedad de Alzheimer se activa en exceso en presencia de proteínas amiloide y tau; se sabe que su expresión está ligada a TREM2 . [9] [10] [11] [12]

Importancia clínica

CD33 es el objetivo de gemtuzumab ozogamicina (nombre comercial: Mylotarg®; Pfizer/Wyeth-Ayerst Laboratories), [13] un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda . El fármaco es un anticuerpo monoclonal anti-CD33 humanizado recombinante (anticuerpo IgG4 κ hP67.6) unido covalentemente al antibiótico antitumoral citotóxico calicheamicina (N-acetil-γ-calicheamicina) a través de un enlazador bifuncional (ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico). [14] Se han dilucidado varios mecanismos de resistencia a gemtuzumab ozogamicina. [15] El 1 de septiembre de 2017, la FDA aprobó Mylotarg de Pfizer. [16]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó inicialmente la gemtuzumab ozogamicina en el año 2000. Sin embargo, durante los ensayos clínicos posteriores a su comercialización, los investigadores observaron un mayor número de muertes en el grupo de pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina en comparación con los que recibieron solo quimioterapia. Con base en estos resultados, Pfizer retiró voluntariamente la gemtuzumab ozogamicina del mercado a mediados de 2010, pero la volvió a comercializar en 2017. [17] [18] [19]

CD33 también es el objetivo de Vadastuximab talirine (SGN-CD33A) , un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco que está siendo desarrollado por Seattle Genetics , utilizando la tecnología ADC de esta empresa. [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000105383 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004609 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Garnache-Ottou F, Chaperot L, Biichle S, Ferrand C, Remy-Martin JP, Deconinck E, et al. (febrero de 2005). "La expresión del marcador asociado a mieloides CD33 no es un factor exclusivo de las células dendríticas plasmocitoides leucémicas". Blood . 105 (3): 1256–1264. doi : 10.1182/blood-2004-06-2416 . PMID  15388576.
  6. ^ Hernández-Caselles T, Martínez-Esparza M, Pérez-Oliva AB, Quintanilla-Cecconi AM, García-Alonso A, Alvarez-López DM, García-Peñarrubia P (enero de 2006). "Un estudio de la expresión y función del antígeno CD33 (SIGLEC-3) en células T y NK humanas activadas: se generan dos isoformas de CD33 mediante empalme alternativo". Revista de biología de leucocitos . 79 (1): 46–58. doi :10.1189/jlb.0205096. PMID  16380601. S2CID  21259300.
  7. ^ Precursor del antígeno de superficie de células mieloides CD33 – Homo sapiens (humano)
  8. ^ Zhao L (12 de diciembre de 2018). "CD33 en la enfermedad de Alzheimer: biología, patogénesis y terapéutica: una minirevisión". Gerontología . 65 (4): 323–331. doi : 10.1159/000492596 . PMID  30541012.
  9. ^ Griciuc A, Patel S, Federico AN, Choi SH, Innes BJ, Oram MK, et al. (septiembre de 2019). "TREM2 actúa aguas abajo de CD33 en la modulación de la patología microglial en la enfermedad de Alzheimer". Neuron . 103 (5): 820–835.e7. doi :10.1016/j.neuron.2019.06.010. PMC 6728215 . PMID  31301936. 
  10. ^ Chan G, White CC, Winn PA, Cimpean M, Replogle JM, Glick LR, et al. (noviembre de 2015). "CD33 modula TREM2: convergencia de loci de Alzheimer". Nature Neuroscience . 18 (11): 1556–1558. doi :10.1038/nn.4126. PMC 4682915 . PMID  26414614. 
  11. ^ "La eliminación de CD33 beneficia a los ratones si su microglia expresa TREM2". ALZFORUM . Consultado el 17 de febrero de 2022 .
  12. ^ Stetka B (30 de enero de 2022). "Cómo una célula hiperactiva en el cerebro podría desencadenar la enfermedad de Alzheimer". NPR . Consultado el 17 de febrero de 2022 .
  13. ^ Walter RB, Gooley TA, van der Velden VH, Loken MR, van Dongen JJ, Flowers DA, et al. (mayo de 2007). "La expresión de CD33 y el eflujo de fármacos mediado por la glucoproteína P se correlacionan inversamente y predicen el resultado clínico en pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con gemtuzumab ozogamicina en monoterapia". Blood . 109 (10): 4168–4170. doi :10.1182/blood-2006-09-047399. PMC 1885511 . PMID  17227830. 
  14. ^ "Antibióticos calicheamicina (LL-E33288)". ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates . 20 de marzo de 2015.
  15. ^ Molica M, Perrone S, Mazzone C, Niscola P, Cesini L, Abruzzese E, de Fabritiis P (junio de 2021). "Expresión de CD33 y gentuzumab ozogamicina en la leucemia mieloide aguda: dos caras de la misma moneda". Cánceres . 13 (13): 3214. doi : 10.3390/cancers13133214 . PMC 8268215 . PMID  34203180. 
  16. ^ "La FDA aprueba Mylotarg para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda". Administración de Alimentos y Medicamentos . 24 de marzo de 2020.
  17. ^ "Descripción del fármaco gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®)". ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates . 19 de julio de 2015.
  18. ^ "Pfizer retira voluntariamente del mercado estadounidense el medicamento contra el cáncer Mylotarg". Comunicado de prensa de la FDA . 21 de junio de 2010.
  19. ^ "La FDA aprueba Mylotarg para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda". Administración de Alimentos y Medicamentos . 24 de marzo de 2020.
  20. ^ "Descripción del fármaco Vadastuximab Talirine (SGN CD33a)". ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates . 23 de noviembre de 2015.

Enlaces externos