Zabadinostat es un fármaco epigenético experimental que se está investigando como tratamiento potencial para cánceres avanzados o metastásicos. Es un inhibidor selectivo de histona desacetilasa (HDAC) de Clase I disponible por vía oral, con concentraciones inhibidoras medias máximas (IC50 ) de 62 nM, 570 nM y 550 nM, contra HDAC1, HDAC2 y HDAC3, respectivamente. No muestra actividad contra HDAC clase II. [1]
El grupo orto -aminoanilida o benzamida del zabadinostat secuestra el ion Zn 2+ necesario para la hidrólisis y eliminación del grupo acetilo de los residuos de lisina , evitando la desacetilación del sustrato. Como tal, zabadinostat es químicamente distinto de generaciones anteriores de inhibidores pan-HDAC menos selectivos, como vorinostat , belinostat y panobinostat , que se unen a iones Zn 2+ a través de sus grupos de ácido hidroxámico . [2]
Los experimentos en líneas celulares de cáncer colorrectal humano y murino demostraron que el tratamiento con zabadinostat produjo cambios en la expresión de genes inmunes relevantes, en particular, aquellos que están relacionados con el procesamiento de antígenos ( genes MHC clase I y MHC clase II ) y asesinos naturales (NK ) citotoxicidad mediada por células . [3]
Experimentos adicionales demostraron que el tratamiento con zabadinostat en ratones alteró su microambiente tumoral (TME), atrayendo linfocitos T CD4 + y CD8 + infiltrantes de tumores y mejorando la actividad antitumoral, especialmente cuando se combina con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), como los anti-tumorales. PD-1 y anti -CTLA4 . [4]
Además, los ratones inmunizados con la proteína de pico del SARS-CoV-2 y tratados con zabadinostat mostraron anticuerpos neutralizantes de pico mejorados y un mayor nivel de linfocitos T CD4 + y CD8 + , lo que sugiere usos potenciales más allá del cáncer. [5]
Zabadinostat se está investigando como tratamiento para cánceres en etapa avanzada, incluido el linfoma en recaída o refractario , el cáncer colorrectal microsatélite estable y el carcinoma hepatocelular , la forma más común de cáncer de hígado . [6]
Un ensayo clínico de fase I (NCT01977638) realizado en pacientes con cáncer en etapa avanzada que no respondían a la terapia convencional encontró que el tratamiento con zabadinostat produjo respuestas anticancerígenas para el linfoma folicular (FL), el linfoma de Hodgkin clásico (HL) y el linfoma periférico de células T ( PTCL). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de Grado 3 y superiores más comunes fueron neutropenia (17%), trombocitopenia (11%) y leucopenia (5%). Los eventos adversos graves (AAG) fueron poco frecuentes e incluyeron fiebre neutropénica (3%), fatiga (1,5%), anorexia (<1%), diarrea (<1%) e infección bronquial (<1%). No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en el estudio. Se encontró que la dosis recomendada de la Fase 2 (RP2D) era de 20 mg dos veces al día ( bid ). [7]
Un ensayo clínico de fase II de un solo grupo (NCT03993626) que combina zabadinostat y nivolumab demostró que era eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal estable a microsatélites (MSS) metastásico que habían progresado a pesar de recibir al menos dos líneas de terapias anticancerígenas sistémicas. La terapia combinada fue bien tolerada y los eventos adversos de Grado 3 o 4 más frecuentes fueron neutropenia (18%) y anemia (7%). Las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunológico comúnmente atribuidas a los inhibidores de puntos de control fueron sorprendentemente raras, aunque se observaron casos únicos de neumonitis , hipotiroidismo e hipopituitarismo . Tampoco hubo muertes relacionadas con el tratamiento. De 46 pacientes evaluables en cuanto a eficacia, 4 (9%) lograron una respuesta parcial y 18 (39%) lograron una enfermedad estable, lo que se traduce en una tasa de control de la enfermedad inmunitaria del 48%. La mediana de supervivencia general (SG) fue de 7,0 meses con un intervalo de confianza del 95 % de 5,13 a 10,22 meses. El estudio cumplió su criterio de valoración principal al demostrar eficacia antitumoral en el cáncer colorrectal MSS de tercera línea y superiores . [8]
En 2023, se llevará a cabo un ensayo clínico aleatorizado de fase II (NCT05873244) en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que demuestren resistencia al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI). Los pacientes del estudio serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a zabadinostat más geptanolimab (grupo experimental) o al mejor tratamiento estándar disponible , lenvatinib o sorafenib (grupo de control). El criterio de valoración principal será la supervivencia libre de progresión (SSP). [9]
Zabadinostat era originalmente un compuesto químico (nombre en código AZD-9468) sintetizado por AstraZeneca. Posteriormente, AstraZeneca celebró un acuerdo de licencia con Celleron Therapeutics, otorgándole derechos mundiales exclusivos para desarrollar y comercializar AZD-9468. [10] Durante su desarrollo de Fase I y principios de Fase II, el compuesto se conoció como CXD101, [11] hasta que en 2022, la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó el nombre zabadinostat en su lista oficial de Denominaciones Comunes Internacionales (DCI). para Sustancias Farmacéuticas. [12] Zabadinostat es ahora un activo de IngenOx Therapeutics, tras su formación en enero de 2023 a partir de la fusión de Celleron Therapeutics y Argonaut Therapeutics. [13]