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Ipilimumab

Ipilimumab , vendido bajo la marca Yervoy , es un medicamento con anticuerpos monoclonales que actúa para activar el sistema inmunológico al dirigirse al CTLA-4 , un receptor de proteína que regula negativamente el sistema inmunológico.

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) pueden reconocer y destruir las células cancerosas. Sin embargo, un mecanismo inhibidor interrumpe esta destrucción. [8] El ipilimumab desactiva este mecanismo inhibidor y potencia la respuesta inmunitaria del organismo contra las células cancerosas. [8] [9]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ipilimumab en marzo de 2011 para el tratamiento del melanoma, carcinoma de células renales (RCC), cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), mesotelioma pleural maligno y cáncer de esófago. [10] [11] [12] [13] Actualmente se encuentra en ensayos clínicos [ ¿cuándo? ] para el tratamiento del cáncer de vejiga [14] y el cáncer de próstata metastásico refractario a las hormonas . [15]

El concepto de usar anticuerpos anti-CTLA4 para tratar el cáncer fue desarrollado por primera vez por James P. Allison mientras era director del Laboratorio de Investigación del Cáncer en la Universidad de California, Berkeley . [16] [17] El desarrollo clínico de anti-CTLA4 fue iniciado por Medarex , que luego fue adquirida por Bristol-Myers Squibb . Por su trabajo en el desarrollo de ipilimumab, Allison recibió el Premio Lasker en 2015. [18] Allison luego fue co-ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018. [19 ]

Usos médicos

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ipilimumab en marzo de 2011 para tratar a personas con melanoma en etapa avanzada que se ha diseminado o no se puede extirpar mediante cirugía. [8] [11] [20] [21] [22] Posteriormente, la FDA de los Estados Unidos lo aprobó el 28 de octubre de 2015 para pacientes en etapa 3 como terapia adyuvante . [23] El 1 de febrero de 2012, Health Canada aprobó el ipilimumab para el "tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes que no han respondido o no toleran otra terapia sistémica para la enfermedad avanzada". [24] El ipilimumab fue aprobado en la Unión Europea (UE) para el tratamiento de segunda línea del melanoma metastásico en noviembre de 2012. [25] [26]

El nivolumab , en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado, no tratado previamente, de riesgo intermedio o alto . [5] [27]

El ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de doce años con cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites o con deficiencia en la reparación de desajustes que ha progresado después del tratamiento con una fluoropirimidina , oxaliplatino e irinotecán . [5] [28]

El ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de personas con carcinoma hepatocelular que hayan sido tratadas previamente con sorafenib . [5] [29]

El ipilimumab, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥1 %) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. [5] [30] [31]

En octubre de 2020, la FDA de EE. UU. aprobó la combinación de nivolumab con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno que no se puede extirpar mediante cirugía. [32] Este es el primer régimen farmacológico aprobado para el mesotelioma en dieciséis años y la segunda terapia sistémica aprobada por la FDA para el mesotelioma. [32]

Efectos adversos

Una de las principales desventajas del tratamiento con ipilimumab es su asociación con efectos adversos inmunológicos graves y potencialmente fatales debido a la activación y proliferación de células T , que se producen en el diez al veinte por ciento de los pacientes. [33] Los efectos adversos graves incluyen dolor de estómago, distensión abdominal, estreñimiento, diarrea, fiebre, dificultad para respirar y problemas para orinar. Una "estrategia de evaluación y mitigación de riesgos" informa a los prescriptores sobre los riesgos potenciales. [22] [34]

Entre el 5,7 y el 9,1% de los individuos tratados con ipilimumab desarrollan colitis inducida por inhibidores de puntos de control . [35]

Se han observado casos individuales de trastornos neurológicos graves después de ipilimumab, incluida polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y parálisis motora ascendente , y miastenia gravis . [36]

Interacciones

La combinación de ipilimumab con leflunomida o vemurafenib puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad . [37] [38] [39] [40]

Se deben evitar los corticosteroides sistémicos antes de iniciar el tratamiento con ipilimumab; sin embargo, se pueden utilizar corticosteroides sistémicos para tratar una reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario que surja del tratamiento con ipilimumab. [41]

Los pacientes que toman anticoagulantes con ipilimumab deben ser monitorizados debido al mayor riesgo de sangrado gastrointestinal . [41]

Mecanismo de acción

Los linfocitos T pueden reconocer y destruir las células cancerosas. Sin embargo, un mecanismo inhibidor interrumpe esta destrucción. El ipilimumab desactiva este mecanismo inhibidor y permite que los linfocitos sigan destruyendo las células cancerosas. [9]

Las células cancerosas producen antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para identificarlas. Estos antígenos son reconocidos por las células dendríticas que presentan los antígenos a los linfocitos T citotóxicos (CTL) en los ganglios linfáticos . Los CTL reconocen las células cancerosas por esos antígenos y las destruyen. Sin embargo, junto con los antígenos, las células dendríticas presentan una señal inhibidora. Esa señal se une a un receptor, el antígeno asociado a los linfocitos T citotóxicos 4 ( CTLA-4 ), en el CTL y desactiva la reacción citotóxica. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan. [9]

El ipilimumab se une a CTLA-4, bloqueando la señal inhibidora, lo que permite que los CTL destruyan las células cancerosas. [9] [42] [43] [44] [45] [46] [47] En 2014, un estudio indicó que el anticuerpo funciona al permitir que las células T de los pacientes se dirijan a una mayor variedad de antígenos en lugar de aumentar el número que ataca a un solo antígeno. [48]

Farmacocinética

La vida media de eliminación del ipilimumab es de unos 15  días. [7]

Identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder

Durante la “inmunoedición del cáncer”, las células tumorales pueden producir antígenos que provocan una respuesta inmunitaria reducida y/o establecen un microambiente tumoral inmunosupresor (TME). Esto último puede surgir como consecuencia de una estimulación repetida e ineficaz de las células T. Esto activa el punto de control al que se dirige el ipilumumab. Muchos pacientes no se benefician del tratamiento, lo que puede estar relacionado con una carga de mutación reducida y/o neoantígenos derivados de mutaciones puntuales sin sentido. [8] Los antígenos tumorales pueden ser proteínas normales expresadas incorrectamente o proteínas anormales con expresión específica del tumor. Las mutaciones somáticas del cáncer pueden producir antígenos mutantes específicos del tumor “ajenos” (neoantígenos). [49]

Los algoritmos de secuenciación y predicción de epítopos identificaron neoantígenos en tumores de ratón que funcionaron como objetivos de células T específicos del tumor. Los neoantígenos fueron reconocidos por las células T en pacientes con melanoma y probablemente fueron el principal contribuyente a los efectos clínicos positivos de la transferencia de células adoptivas . Los modelos de ratón establecieron que los neoantígenos eran los objetivos de las células T activadas por la terapia de bloqueo de puntos de control y que los péptidos largos sintéticos que comprenden estos neoantígenos fueron efectivos cuando se administraron como vacunas con mAb CTLA-4 y/o PD-1. Los cánceres con mayores cargas de mutación y una probabilidad asociada de expresar neoantígenos, parecen tener más probabilidades de responder a la terapia de puntos de control. [8] En el melanoma y algunos otros cánceres, la cantidad de mutaciones y neoantígenos se correlaciona con la respuesta del paciente. El aumento de la expresión de la transcripción del ligando PD 2 (PD-L2) y una firma genética "citolítica" inmunitaria también se correlacionaron con la carga de neoantígenos y la respuesta tumoral. La expresión de CTLA-4 fue un indicador de respuesta, que junto con PD-L2 probablemente se expresaron en células inmunes infiltradas en tumores . Un TME inflamado antes del tratamiento también se asocia con la respuesta. [49]

Casi todos los neoantígenos de un estudio eran específicos del paciente y probablemente reflejaban mutaciones que no contribuyen directamente a la tumorogénesis. Sin embargo, ninguno reveló características o motivos exclusivos de los pacientes que respondieron al tratamiento. [49]

Historial de ensayos clínicos

En la década de 2000, se estaban realizando ensayos clínicos de ipilimumab en pacientes con melanoma, carcinoma de células renales , cánceres de próstata, carcinoma urotelial y cáncer de ovario . [50] En 2007, había dos anticuerpos monoclonales anti CTLA-4 completamente humanos [51] en ensayos clínicos avanzados. Ipilimumab, que es un isotipo IgG1 , y tremelimumab (de Pfizer), que es un isotipo IgG2. [52] [53]

Melanoma

El 10 de diciembre de 2007, Bristol-Myers Squibb y Medarex publicaron los resultados de tres estudios sobre ipilimumab para el melanoma. [54] Los tres estudios evaluaron a 487 pacientes con cáncer de piel avanzado. Uno de los tres estudios no logró alcanzar su objetivo principal de reducir los tumores en al menos el 10,0% de los 155 pacientes del estudio. Los efectos secundarios incluyeron erupciones cutáneas, diarrea y hepatitis.

En 2010, se presentó un estudio que mostró una supervivencia media de diez meses en pacientes con melanoma avanzado tratados con ipilimumab, en comparación con 6,4 meses para los tratados con gp100 , una vacuna experimental (n=676), y 10,1 meses para los tratados tanto con la vacuna como con ipilimumab. [55] Los estudios clínicos de fase III sobre el fármaco fueron controvertidos por su uso no convencional de un grupo de control (en lugar de utilizar un placebo o un tratamiento estándar). El ipilimumab obtuvo la aprobación de la FDA en marzo de 2011. [11] [20]

Cáncer de próstata

En 2008/09, Medarex realizó un ensayo clínico de fase I/II de aumento de dosis de ipilimumab en el cáncer de próstata metastásico refractario a las hormonas (CPRH). Algunos de los pacientes con cáncer de próstata avanzado lograron reducir drásticamente sus tumores, lo que promovió la realización de más ensayos. [56]

El 19 de junio de 2009, la Clínica Mayo informó sobre dos pacientes con cáncer de próstata que participaban en un estudio de fase II en el que se utilizaba la terapia MDX-010 y a quienes inicialmente se les había dicho que su enfermedad era inoperable, pero que el fármaco redujo el tamaño de sus tumores, de modo que la operación fue posible y, como resultado, ahora están libres de cáncer. [57] Sin embargo, este informe de prensa fue criticado por ser prematuro y algo inexacto. Los ensayos clínicos todavía estaban en una etapa temprana y se llevaron a cabo junto con otros tratamientos, lo que podría haber sido la verdadera explicación de la reducción del tumor. [58] Era demasiado pronto para decir si el ipilimumab había hecho alguna diferencia. [59]

En 2016, se abrió un estudio de fase II utilizando ipilimumab y nivolumab en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que expresa AR-V7. [60] [61] AR-V7 es una variante de empalme del receptor de andrógenos que se puede detectar en las células tumorales circulantes de pacientes con cáncer de próstata metastásico. [61] [62]

Cáncer de pulmón

CHECKMATE-227 [63] probó la combinación de nivolumab e ipilimumab en pacientes con CPNM en estadio IV o recurrente sin tratamiento previo. [64] [63] Los pacientes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1% o más fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia. [64] [63] La quimioterapia utilizada fue cisplatino o carboplatino, combinado con gemcitabina para pacientes con CPNM de células escamosas, o pemetrexed para pacientes con enfermedad no escamosa. [64] [63] La supervivencia general fue de 17,1, 15,7 y 14,9 meses, respectivamente. [64] [63] Los pacientes que tenían un nivel de expresión de PD-L1 de menos del 1% fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab más quimioterapia o quimioterapia. [64] [63] La SG fue de 17,2, 15,2 y 12,2 meses, respectivamente. [64] [63]

CHECKMATE-9LA [65] asignó aleatoriamente a pacientes con CPNM en estadio IV a recibir nivolumab 360 mg cada 3 semanas + ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas + dos ciclos de quimioterapia o 4 ciclos de quimioterapia sola. [64] La quimioterapia utilizada fue cisplatino o carboplatino combinado con pemetrexed o paclitaxel. Los datos se presentaron en formato de resumen y como una conferencia durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2020. [65] La mediana de supervivencia global fue de 15,6 y 10,9 meses, en los grupos de inmunoterapia-quimioterapia y quimioterapia sola, respectivamente. [65] [64]

Cáncer urotelial, incluido el cáncer de vejiga, uretra, uréteres y pelvis renal.

En 2015 se informó por primera vez de un ensayo clínico de fase 2 titulado Gemcitabina de primera línea, cisplatino + ipilimumab para carcinoma urotelial metastásico [66] . Se trató a treinta y seis pacientes con quimioterapia y se agregó ipilimumab después del segundo ciclo de 21 días. Aunque el estudio no alcanzó su objetivo principal, se observó una expansión significativa de las células CD4 circulantes tras la adición de ipilimumab, que se correlacionó con una mejor supervivencia, especialmente en pacientes con mutaciones deletéreas en respuesta al daño del ADN somático. [67]

Ensayos combinados

Melanoma avanzado

Para aumentar la tasa de respuesta y reducir las reacciones adversas, se están probando varias combinaciones de medicamentos.

En 2013, se estaba llevando a cabo un ensayo que comparaba el ipilimumab solo con el ipilimumab en combinación con nivolumab . La tasa de respuesta (reducción de tumores de al menos un 30 %) fue del 58 % para la combinación, del 44 % para el nivolumab solo y del 19 % para el ipilimumab solo. [68] Esta combinación obtuvo la aprobación de la FDA para el melanoma en octubre de 2015.

En marzo de 2014, se inició un ensayo abierto, aleatorizado, de dos agentes y en un solo centro que combinaba ipilimumab con la inmunoterapia dirigida a la fosfatidilserina bavituximab para el tratamiento del melanoma avanzado. El número de pacientes tratados en el grupo A (ipilimumab más bavituximab) debía ser de 16, y 8 en el grupo B (solo ipilimumab). [69] El ensayo se dio por finalizado en abril de 2016 debido a la baja inscripción. [70] Estudios preclínicos previos demostraron que los anticuerpos dirigidos a la fosfatidilserina (como el bavituximab) mejoran la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1. La inhibición del crecimiento tumoral se correlaciona con la infiltración de células inmunes en los tumores y la inducción de la inmunidad adaptativa. La combinación de estos mecanismos promueve respuestas antitumorales fuertes y localizadas sin los efectos secundarios de la activación inmunitaria sistémica. [71]

Desarrollo

Tras la clonación de CTLA-4 en ratones en 1987, [72] pronto se observó su conservación en humanos y sus similitudes con CD28 . [73] En ese momento, CD28 era una molécula "coestimulante de células T" recientemente identificada, importante para la activación de las células T. [74] El bloqueo anti-CTLA-4, la invención que dio lugar al ipilimumab, fue concebido por Allison y Krummel junto con el papel inhibidor de CTLA-4 en la activación de las células T. [75] Pudieron demostrar que la señalización de CTLA-4 en las células T inhibía las respuestas de las células T. [76] Luego inyectaron anticuerpos intactos y demostraron que el bloqueo de CTLA-4 mejoraba las respuestas de las células T en ratones que respondían a las vacunas y a los superantígenos . [77] Allison le encargó a Leach, un nuevo becario postdoctoral, que aplicara estos en modelos tumorales. Los ratones tratados con anticuerpos mostraron un crecimiento del cáncer significativamente menor que los controles. [16]

Bluestone y Linsley estudiaron por separado las similitudes entre CD28 y CTLA-4. El laboratorio de Bluestone publicó estudios, uno junto con Krummel y Allison, para estudios in vitro de la función de CTLA-4. [78] [79] En colaboración con Mark Jenkins, pudieron ver los efectos de los anticuerpos anti-CTLA-4 in vivo en un entorno de inmunización, [80] pero no llevaron esto de manera efectiva a la biología tumoral. Linsley y colegas habían creado anticuerpos contra CTLA-4 tres años antes de los de Krummel/Allison o Walunas/Bluestone. Concluyeron que la molécula funcionaba de manera similar a CD28 y era un "coestimulador positivo". [81] Aparentemente no buscaron la focalización tumoral de CTLA-4, aunque BMS obtuvo la licencia de la patente de Allison/Leach/Krummel a través de su adquisición de Medarex y el anticuerpo totalmente humanizado MDX010, que más tarde se convirtió en ipilimumab.

Referencias

  1. ^ "Yervoy, ipilimumab (BMS-734016) - Perfil del producto - BioCentury". BioCentury Online Intelligence . BioCentury Publications . Consultado el 11 de agosto de 2016 .
  2. ^ USAN. "DECLARACIÓN SOBRE UN NOMBRE COMÚN ADOPTADO POR EL CONSEJO DE USAN - ipilimumab" (Comunicado de prensa). Asociación Médica Estadounidense (AMA). Archivado desde el original el 23 de febrero de 2016. Consultado el 12 de enero de 2013 .
  3. ^ "Resumen de la decisión regulatoria para Yervoy". Portal de medicamentos y productos sanitarios . 7 de diciembre de 2023 . Consultado el 2 de abril de 2024 .
  4. ^ "Yervoy 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión - Resumen de las Características del Producto (RCP)". (emc) . 3 de agosto de 2020 . Consultado el 2 de octubre de 2020 .
  5. ^ abcde "Yervoy- inyección de ipilimumab". DailyMed . 13 de agosto de 2020 . Consultado el 2 de octubre de 2020 .
  6. ^ «Yervoy EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 2 de octubre de 2020 .
  7. ^ ab "Ipilimumab: usos, interacciones, mecanismo de acción". DrugBank Online . 25 de marzo de 2011 . Consultado el 18 de septiembre de 2024 .
  8. ^ abcde Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización de puntos de control inmunitario". The Lancet. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  9. ^ abcd Ribas A (junio de 2012). "Inmunoterapia tumoral dirigida a PD-1". The New England Journal of Medicine . 366 (26): 2517–2519. doi :10.1056/nejme1205943. PMID  22658126.
  10. ^ "Yervoy". Opdivo . Bristol Myers Squibb . Consultado el 7 de febrero de 2024 .
  11. ^ abc "Paquete de aprobación de medicamento: Yervoy (ipilimumab) Inyección NDA #125377". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 24 de diciembre de 1999. Consultado el 2 de octubre de 2020 .
  12. ^ Lacroix M (2014). Terapias dirigidas contra el cáncer. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7Archivado desde el original el 26 de junio de 2015. Consultado el 13 de julio de 2014 .
  13. ^ Pollack A (29 de mayo de 2015). "Una nueva clase de fármacos muestra más posibilidades en el tratamiento del cáncer". New York Times . Consultado el 30 de mayo de 2015 .
  14. ^ Número de ensayo clínico NCT01524991 para "Gemcitabina, cisplatino + ipilimumab de primera línea para el carcinoma urotelial metastásico" en ClinicalTrials.gov (completado)
  15. ^ Número de ensayo clínico NCT00323882 para el "Estudio de fase I/II de MDX-010 en pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a las hormonas (MDX010-21)" en ClinicalTrials.gov (completado)
  16. ^ ab Leach DR, Krummel MF, Allison JP (marzo de 1996). "Mejora de la inmunidad antitumoral mediante el bloqueo de CTLA-4". Science . 271 (5256): 1734–1736. Bibcode :1996Sci...271.1734L. doi :10.1126/science.271.5256.1734. PMID  8596936. S2CID  7215817.
  17. ^ "Laboratorio de Investigación del Cáncer de UC Berkeley » La historia de Yervoy (ipilimumab)". crl.berkeley.edu .
  18. ^ Fundación Lasker. "Estimulación cerebral profunda para la enfermedad de Parkinson". Fundación Lasker .
  19. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 para James P. Allison y Tasuku Honjo". Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2018. Consultado el 1 de octubre de 2018 .
  20. ^ ab "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para un tipo de cáncer de piel en etapa avanzada" (Nota de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 25 de marzo de 2011. Archivado desde el original el 27 de marzo de 2011. Consultado el 25 de marzo de 2011 .
  21. ^ Pollack A (25 de marzo de 2011). "Aprobación de un fármaco que trata el melanoma". The New York Times . Consultado el 27 de marzo de 2011 .
  22. ^ En Drugs.com: Yervoy
  23. ^ "La FDA aprueba Yervoy para reducir el riesgo de que el melanoma vuelva a aparecer después de una cirugía" (Nota de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). 28 de octubre de 2015. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2015. Consultado el 8 de abril de 2019 .
  24. ^ "Aprobado en Canadá un tratamiento único para prolongar la supervivencia de las personas con melanoma metastásico, la forma más mortal de cáncer de piel" (Nota de prensa). Bristol-Myers Squibb. 7 de febrero de 2012. Archivado desde el original el 8 de abril de 2019. Consultado el 8 de abril de 2019 .
  25. ^ "Bristol-Myers Squibb recibe una decisión positiva del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) para Yervoy (ipilimumab)" (Comunicado de prensa). 1 de noviembre de 2012. Archivado desde el original el 5 de febrero de 2017 . Consultado el 17 de diciembre de 2012 .
  26. ^ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, et al. (mayo de 2015). "Melanoma metastásico: una revisión de las opciones de tratamiento actuales y futuras". Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–524. doi : 10.2340/00015555-2035 . PMID  25520039.
  27. ^ "La FDA aprueba la combinación de nivolumab más ipilimumab para el carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio o alto". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 16 de abril de 2018. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  28. ^ "La FDA otorga aprobación acelerada a ipilimumab para el cáncer colorrectal metastásico MSI-H o dMMR". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 10 de julio de 2018. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  29. ^ "La FDA otorga aprobación acelerada a la combinación de nivolumab e ipilimumab para el carcinoma hepatocelular". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 10 de marzo de 2020. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  30. ^ "La FDA aprueba nivolumab más ipilimumab para el tratamiento de primera línea de mNSCLC (expresión tumoral de PD-L1 ≥1%)". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 15 de mayo de 2020. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  31. ^ "La FDA aprueba nivolumab más ipilimumab y quimioterapia para el tratamiento de primera línea del CPCNP metastásico". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 26 de mayo de 2020. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  32. ^ ab "La FDA aprueba una combinación de medicamentos para tratar el mesotelioma". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 2 de octubre de 2020. Consultado el 2 de octubre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  33. ^ Johnson DB, Peng C, Sosman JA (marzo de 2015). "Nivolumab en melanoma: evidencia más reciente y potencial clínico". Avances terapéuticos en oncología médica . 7 (2): 97–106. doi :10.1177/1758834014567469. PMC 4346215. PMID  25755682 . 
  34. ^ "La FDA aprueba el anticuerpo monoclonal contra el melanoma de Bristol-Myers Squibb". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología. 28 de marzo de 2011. Archivado desde el original el 1 de abril de 2011. Consultado el 28 de marzo de 2011 .
  35. ^ Bellaguarda E, Hanauer S (febrero de 2020). "Colitis inducida por inhibidores de puntos de control". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 115 (2): 202–210. doi :10.14309/ajg.0000000000000497. PMID  31922959. S2CID  210150535.
  36. ^ "Dos casos de miastenia grave observados con ipilimumab". 2014-04-29.
  37. ^ "Arava (leflunomida) [prospecto]" (PDF) . Australia: Sanofi-Aventis, julio de 2014. Archivado desde el original (PDF) el 2 de noviembre de 2014 . Consultado el 2 de noviembre de 2014 .
  38. ^ Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J (abril de 2013). "Hepatotoxicidad con la combinación de vemurafenib e ipilimumab". The New England Journal of Medicine . 368 (14): 1365–1366. doi : 10.1056/NEJMc1302338 . PMID  23550685.
  39. ^ "Zelboraf (vemurafenib) [prospecto]" (PDF) . Sur de San Francisco, CA: Genentech USA, Inc.; Marzo de 2013 . Consultado el 29 de octubre de 2014 .
  40. ^ "Yervoy (ipilimumab) [inserto del envase]" (PDF) . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; diciembre de 2013. Archivado desde el original (PDF) el 6 de febrero de 2015 . Consultado el 29 de octubre de 2014 .
  41. ^ ab "Yervoy Anexo I: Resumen de las características del producto" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 20 de diciembre de 2014 . Consultado el 2 de noviembre de 2014 .
  42. ^ Tarhini AA, Iqbal F (junio de 2010). "Bloqueo de CTLA-4: potencial terapéutico en tratamientos contra el cáncer". OncoTargets and Therapy . 3 : 15–25. doi : 10.2147/ott.s4833 . PMC 2895779 . PMID  20616954. 
  43. ^ Robert C, Ghiringhelli F (agosto de 2009). "¿Cuál es el papel del bloqueo del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos en pacientes con melanoma metastásico?". The Oncologist . 14 (8): 848–861. doi : 10.1634/theoncologist.2009-0028 . PMID  19648604.
  44. ^ Wilkes GM, Barton-Burke M (11 de diciembre de 2009). Manual de medicamentos para enfermería oncológica de 2010. Jones & Bartlett Learning. pp. 1–. ISBN 978-0-7637-8124-8. Recuperado el 30 de marzo de 2011 .
  45. ^ Reddy LH, Couvreur P (1 de junio de 2009). Terapéuticas anticancerígenas macromoleculares. Saltador. págs. 522–. ISBN 978-1-4419-0506-2. Recuperado el 30 de marzo de 2011 .
  46. ^ An Z (8 de septiembre de 2009). Anticuerpos monoclonales terapéuticos: del laboratorio a la clínica. John Wiley and Sons. pp. 134–. ISBN 978-0-470-11791-0. Recuperado el 30 de marzo de 2011 .
  47. ^ Blum R, Scholz M (24 de agosto de 2010). Invasión de los ladrones de próstata: no más biopsias innecesarias, tratamientos radicales o pérdida de potencia sexual . Other Press, LLC. pp. 227–. ISBN 978-1-59051-342-2. Recuperado el 30 de marzo de 2011 .
  48. ^ Colmone AC (2014). "La inmunoterapia contra el cáncer expande el ataque de las células T". Science . 345 (6203): 1463. Bibcode :2014Sci...345Q1463C. doi :10.1126/science.345.6203.1463-c.
  49. ^ abc Gubin MM, Schreiber RD (octubre de 2015). "CÁNCER. Las probabilidades de éxito de la inmunoterapia". Science . 350 (6257): 158–159. Bibcode :2015Sci...350..158G. doi :10.1126/science.aad4140. PMID  26450194. S2CID  206643238.
  50. ^ Sharma P, Allison JP (abril de 2015). "El futuro de la terapia de puntos de control inmunitario". Science . 348 (6230): 56–61. Bibcode :2015Sci...348...56S. doi :10.1126/science.aaa8172. PMID  25838373. S2CID  4608450.
  51. ^ "Estrategias CTLA-4: Abatacept/Belatacept". healthvalue.net. Archivado desde el original el 2008-12-05 . Consultado el 2009-06-24 .
  52. ^ Tomillero A, Moral MA (octubre de 2008). "Puertas de entrada a los ensayos clínicos". Métodos y hallazgos en farmacología experimental y clínica . 30 (8): 643–672. doi :10.1358/mf.2008.30.5.1236622. PMID  19088949.
  53. ^ Poust J (diciembre de 2008). "Dirigir el melanoma metastásico". American Journal of Health-System Pharmacy . 65 (24 Suppl 9): S9–S15. doi :10.2146/ajhp080461. PMID  19052265. S2CID  207291355.
  54. ^ "Datos de primera línea disponibles de tres ensayos fundamentales de ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico avanzado". Medarex, Inc. 10 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 20 de octubre de 2008. Consultado el 24 de junio de 2009 .
  55. ^ Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. (agosto de 2010). "Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico". The New England Journal of Medicine . 363 (8): 711–723. doi :10.1056/NEJMoa1003466. PMC 3549297 . PMID  20525992. 
  56. ^ "Resultado 'sorpresa' en próstata investigado". BBC News. 19 de junio de 2009. Consultado el 24 de junio de 2009 .
  57. ^ "Investigadores de Mayo: Resultados espectaculares en un estudio sobre el cáncer de próstata". Mayo Clinic. 1 de junio de 2009. Archivado desde el original el 23 de junio de 2009. Consultado el 24 de junio de 2009 .
  58. ^ Boyles S (19 de junio de 2009). "Una nueva terapia podría combatir el cáncer de próstata". WebMD . Consultado el 24 de junio de 2009 .
  59. ^ Lowe D (23 de junio de 2009). "Medarex, ipilimumab, cáncer de próstata y realidad". Science Translational Medicine . Consultado el 11 de agosto de 2016 .
  60. ^ "Terapia basada en biomarcadores con nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a hormonas que expresan AR-V7 - Ver texto completo - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Consultado el 27 de febrero de 2016 .
  61. ^ ab Silberstein JL, Taylor MN, Antonarakis ES (abril de 2016). "Nuevos conocimientos sobre indicadores moleculares de respuesta y resistencia a las terapias modernas del eje andrógeno en el cáncer de próstata". Current Urology Reports . 17 (4): 29. doi :10.1007/s11934-016-0584-4. PMC 4888068 . PMID  26902623. 
  62. ^ Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, et al. (septiembre de 2014). "AR-V7 y resistencia a enzalutamida y abiraterona en cáncer de próstata". The New England Journal of Medicine . 371 (11): 1028–1038. doi :10.1056/NEJMoa1315815. PMC 4201502 . PMID  25184630. 
  63. ^ abcdefg Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, Zurawski B, Kim SW, Carcereny Costa E, et al. (noviembre de 2019). "Nivolumab más ipilimumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 381 (21): 2020-2031. doi : 10.1056/NEJMoa1910231 . PMID  31562796.
  64. ^ abcdefgh Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A (noviembre de 2020). "Inmunoterapia de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Productos farmacéuticos . 13 (11): 373. doi : 10.3390/ph13110373 . PMC 7695295 . PMID  33171686. 
  65. ^ abc Reck M, Ciuleanu TE, Dols MC, Schenker M, Zurawski B, Menezes J, et al. (2020-05-20). "Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 ciclos de quimioterapia doble con platino (quimio) vs 4 ciclos de quimioterapia como tratamiento de primera línea (1L) para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV/recurrente: CheckMate 9LA". Revista de Oncología Clínica . 38 (15_suppl): 9501. doi :10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9501. ISSN  0732-183X. S2CID  219780650.
  66. ^ "Impacto de gemcitabina + cisplatino + ipilimumab en las células inmunes circulantes en pacientes (pts) con cáncer urotelial metastásico (mUC). - Reunión anual de ASCO 2015 - Resúmenes - Biblioteca de reuniones". Archivado desde el original el 2016-03-08 . Consultado el 2016-03-07 .
  67. ^ Galsky MD, Wang H, Hahn NM, Twardowski P, Pal SK, Albany C, et al. (mayo de 2018). "Ensayo de fase 2 de gemcitabina, cisplatino más ipilimumab en pacientes con cáncer urotelial metastásico e impacto de las mutaciones del gen de respuesta al daño del ADN en los resultados". Urología europea . 73 (5): 751–759. doi :10.1016/j.eururo.2017.12.001. PMID  29248319.
  68. ^ pmhdev. "Una combinación de fármacos de inmunoterapia podría combatir el melanoma". PubMed Health .
  69. ^ "Peregrine Pharmaceuticals anuncia el inicio de un ensayo patrocinado por investigadores que combina su inmunoterapia Bavituximab e Ipilimumab (Yervoy) en el melanoma avanzado". Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Archivado desde el original el 14 de octubre de 2015. Consultado el 20 de mayo de 2014 .
  70. ^ Número de ensayo clínico NCT01984255 para "Un ensayo de fase 1b de dos brazos y un solo centro de Bavituximab más ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado" en ClinicalTrials.gov
  71. ^ "Los datos presentados en la AACR respaldan el potencial de la inmunoterapia dirigida al PS de Peregrine, Bavituximab, para mejorar los efectos antitumorales e inmunoestimulantes de los tratamientos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 en modelos de melanoma y cáncer de colon". Reuters. 2014-04-09. Archivado desde el original el 2014-05-21 . Consultado el 2014-04-09 .
  72. ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (julio de 1987). "Un nuevo miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas: CTLA-4". Nature . 328 (6127): 267–270. Bibcode :1987Natur.328..267B. doi :10.1038/328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  73. ^ Harper K, Balzano C, Rouvier E, Mattéi MG, Luciani MF, Golstein P (agosto de 1991). "Las moléculas de linfocitos activados por CTLA-4 y CD28 están estrechamente relacionadas tanto en ratones como en humanos en cuanto a secuencia, expresión de mensajes, estructura genética y ubicación cromosómica". Journal of Immunology . 147 (3): 1037–1044. doi : 10.4049/jimmunol.147.3.1037 . PMID  1713603. S2CID  25735978.
  74. ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (abril de 1992). "La señalización mediada por CD28 coestimula las células T murinas y previene la inducción de anergia en clones de células T". Nature . 356 (6370): 607–609. Bibcode :1992Natur.356..607H. doi :10.1038/356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  75. ^ Krummel, MF (1995). Identificación y caracterización de un mecanismo regulador dependiente de CTLA-4 para la activación de células T (Universidad de California, Berkeley).
  76. ^ Krummel MF, Allison JP (agosto de 1995). "CD28 y CTLA-4 tienen efectos opuestos en la respuesta de las células T a la estimulación". The Journal of Experimental Medicine . 182 (2): 459–465. doi :10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127 . PMID  7543139. 
  77. ^ Krummel MF, Sullivan TJ, Allison JP (abril de 1996). "Respuestas de superantígenos y coestimulación: CD28 y CTLA-4 tienen efectos opuestos en la expansión de células T in vitro e in vivo". Inmunología internacional . 8 (4): 519–523. doi : 10.1093/intimm/8.4.519 . PMID  8671638.
  78. ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (junio de 1996). "La ligación de CTLA-4 bloquea la activación de células T dependiente de CD28". The Journal of Experimental Medicine . 183 (6): 2541–2550. doi :10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609 . PMID  8676075. 
  79. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (agosto de 1994). "CTLA-4 puede funcionar como un regulador negativo de la activación de las células T". Inmunidad . 1 (5): 405–413. doi :10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID  7882171.
  80. ^ Kearney ER, Walunas TL, Karr RW, Morton PA, Loh DY, Bluestone JA, Jenkins MK (agosto de 1995). "La expansión clonal dependiente de antígeno de una población traza de células T CD4+ específicas de antígeno in vivo depende de la coestimulación de CD28 y es inhibida por CTLA-4". Journal of Immunology . 155 (3): 1032–1036. doi : 10.4049/jimmunol.155.3.1032 . PMID  7543510. S2CID  23874889.
  81. ^ Linsley PS, Greene JL, Tan P, Bradshaw J, Ledbetter JA, Anasetti C, Damle NK (diciembre de 1992). "Coexpresión y cooperación funcional de CTLA-4 y CD28 en linfocitos T activados". The Journal of Experimental Medicine . 176 (6): 1595–1604. doi :10.1084/jem.176.6.1595. PMC 2119471 . PMID  1334116. 

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