Xq28 es una banda cromosómica y un marcador genético situado en la punta del cromosoma X que se ha estudiado al menos desde 1980. [1] La banda contiene tres regiones distintas, que suman un total de aproximadamente 8 Mbp de información genética. [2] El marcador salió a la luz pública en 1993 cuando los estudios de Dean Hamer y otros indicaron un vínculo entre el marcador Xq28 y la orientación sexual masculina . [3]
El estudio de 1993 de Hamer et al. examinó 114 familias de hombres homosexuales en los Estados Unidos y encontró mayores tasas de homosexualidad entre los tíos y primos maternos, pero no entre los parientes paternos. Este patrón de herencia sugirió que podría haber genes vinculados en el cromosoma X , ya que los hombres siempre heredan su copia del cromosoma X de sus madres. Se analizaron los polimorfismos de los marcadores genéticos del cromosoma X de 40 familias para ver si un marcador específico era compartido por una cantidad desproporcionada de hermanos que eran ambos homosexuales. Los resultados mostraron que entre los hermanos homosexuales, la tasa de concordancia para los marcadores de la región Xq28 fue significativamente mayor que la esperada para la segregación mendeliana aleatoria, lo que indica que existía un vínculo en esa pequeña muestra. Se concluyó que al menos una forma de homosexualidad masculina se transmite preferentemente a través del lado materno y está genéticamente vinculada a la región Xq28. [3]
Un estudio de seguimiento, realizado por Hu et al. (1995), por el laboratorio Hamer en colaboración con dos grupos de expertos en estadística en 1995, corroboró los resultados originales para los varones con hermanos homosexuales que compartían Xq28 en tasas significativamente elevadas. Este estudio también incluyó a hermanos heterosexuales, quienes mostraron una proporción significativamente menor de la esperada de la región Xq28, como se esperaba para un locus genético que en una forma está asociado con la atracción por el mismo sexo y en otra forma está asociado con la atracción por el sexo opuesto. En este estudio no se encontró ningún vínculo con Xq28 entre las mujeres homosexuales, lo que indica una vía genética diferente a la de la mayoría de los fenotipos específicos del sexo. [4]
Los hallazgos de Hamer fueron destacados en revistas científicas como Science , [5] Nature [6] y el tema de un mini-simposio en Scientific American . [7] [8]
En junio de 1994, un artículo en el Chicago Tribune escrito por John Crewdson afirmaba que un investigador anónimo en el laboratorio de Hamer había alegado que Hamer había presentado selectivamente los datos en su artículo de 1993 en la revista Science . El investigador había colaborado en el mapeo genético en el estudio de Hamer de 1993. Poco después de expresar sus preguntas, fue despedida sumariamente de su beca postdoctoral en el laboratorio de Hamer; no se pudo determinar quién la despidió. Más tarde, se le dio otro puesto en un laboratorio diferente. [9] Hamer afirmó que el artículo de Crewdson era "gravemente erróneo" y negó las acusaciones hechas en su contra. [10] [11] [12] Una investigación oficial iniciada por la Oficina de Integridad de la Investigación (ORI) para investigar las acusaciones de presentación selectiva de los datos terminó en diciembre de 1996. Determinó que Hamer no había cometido ninguna mala conducta científica en su estudio. [10]
Dos estudios más en la década de 1990 dieron resultados mixtos. Uno fue un análisis de ligamiento del cromosoma X de 54 pares de hermanos homosexuales realizado por el grupo de investigación independiente de Sanders et al. en 1998. Los resultados del estudio fueron indistinguibles de los resultados del estudio de Hu et al. : ambos informaron que la ubicación cromosómica de máxima compartición era el locus DXS1108 y ambos informaron grados similares de compartición de alelos (66% versus 67%). [13] El segundo estudio de Rice et al. en 1999 estudió 52 pares de hermanos homosexuales canadienses y no encontró ningún ligamiento estadísticamente significativo [nota 1] en alelos y haplotipos . En consecuencia, concluyeron en contra de la posibilidad de que cualquier gen en la región Xq28 tuviera una gran influencia genética en la orientación sexual masculina (aunque no podían descartar la posibilidad de que un gen en esta región tuviera una pequeña influencia). [14] Rice et al. También afirmaron que sus resultados no excluyen la posibilidad de encontrar genes de homosexualidad masculina en otras partes del genoma . [15] Hamer criticó el estudio por no seleccionar familias para su población de estudio en función de la transmisión materna, ya que seleccionar solo familias que muestran un exceso de parientes homosexuales maternos es necesario para detectar el vínculo Xq28. [14] Un metaanálisis de todos los datos disponibles en ese momento (es decir, Hamer et al. (1993), Hu et al. (1995), Rice et al. (1999), y el estudio inédito de 1998 de Sanders et al. indicó que Xq28 tiene un papel significativo pero no exclusivo en la orientación sexual masculina. [13]
Los autores del meta-análisis (que incluía a tres autores del estudio de Rice et al. , Rice, Risch y Ebers) presentaron varias razones metodológicas por las cuales Rice et al. (1999) pueden haber sido incapaces de detectar un vínculo estadísticamente significativo entre Xq28 y la orientación sexual masculina: las familias genotipadas por Rice et al. no eran representativas ya que tenían un exceso de parientes homosexuales paternos en lugar de maternos, lo que oscurecía la visualización de cualquier vínculo del cromosoma X; el poder estadístico de su muestra era insuficiente para detectar adecuadamente el vínculo [nota 2] y carecían de criterios definidos para lo que constituía homosexualidad (los investigadores dependían de su propio juicio y a veces basaban su juicio en una sola pregunta al sujeto). [13] También carecían de criterios "para seleccionar familias apropiadas para el estudio de un supuesto locus ligado al cromosoma X" [13] - como no seleccionaron familias basadas en la presencia de transmisión materna de la homosexualidad, la contribución de Xq28 a la orientación sexual masculina puede haber quedado oculta. [14] Además, el metanálisis reveló que los datos de pedigrí familiar de Rice et al. (1999), en contraste con los datos de genotipificación, parecían apoyar la vinculación del cromosoma X con la homosexualidad. [13] [nota 3]
En 2012, varios grupos independientes de investigadores llevaron a cabo un estudio amplio y exhaustivo sobre la vinculación de la orientación sexual masculina en todo el genoma. [16] La población del estudio incluyó 409 pares independientes de hermanos homosexuales de 384 familias, que fueron analizados con más de 300.000 marcadores de polimorfismo de un solo nucleótido . El estudio confirmó la vinculación de Xq28 con la homosexualidad mediante el mapeo de la puntuación LOD de dos puntos y multipunto (MERLIN). También se detectó una vinculación significativa en la región cercana al centrómero del cromosoma 8 , que se superpone con una de las regiones detectadas en un estudio previo de vinculación de todo el genoma realizado por el laboratorio de Hamer. Los autores concluyeron que "nuestros hallazgos, tomados en contexto con trabajos anteriores, sugieren que la variación genética en cada una de estas regiones contribuye al desarrollo del importante rasgo psicológico de la orientación sexual masculina". Fue el estudio más grande sobre la base genética de la homosexualidad hasta la fecha y se publicó en línea en noviembre de 2014. [17]
En agosto de 2019, un estudio de asociación de todo el genoma de 493.001 individuos concluyó que cientos o miles de variantes genéticas subyacen al comportamiento homosexual en ambos sexos, y que cinco variantes en particular están significativamente asociadas. Afirmaron que, a diferencia de los estudios de ligamiento que encontraron una asociación sustancial de la orientación sexual con variantes en el cromosoma X, no encontraron un exceso de señal (ni variantes significativas en todo el genoma) en Xq28 o en el resto del cromosoma X. [18]
Xq28 es una región grande, compleja y con gran densidad genética. [19] Entre sus diversos genes se encuentran los 12 genes de la familia del antígeno asociado al melanoma (MAGE), [20] de los cuales MAGEA11 ha sido identificado como un corregulador del receptor de andrógenos . [21] Las mutaciones que implican la producción de copias adicionales de los genes MECP2 e IRAK1 dentro de Xq28 se han asociado con fenotipos que incluyen ansiedad y autismo en ratones . [22]
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